维莫非尼(ZELBORAF)是一种用于治疗BRAF V600突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤的靶向新药。2017年，上海罗氏制药有限公司宣布维莫非尼在中国正式上市，并获得国家药监局(NMPA)的加速批准。维莫非尼已被纳入《中国黑色素瘤诊治指南(2017版)》中，成为BRAF V600基因突变患者治疗的一类推荐药物。目前维莫非尼已经在我国国内上市，本文就维莫非尼的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.不可切除或转移性黑色素瘤

（1）维莫非尼适用于治疗经FDA批准的测试检测确认为BRAF V600E突变的不可切除的或转移性黑素瘤患者。

（2）使用限制维莫非尼不适用于治疗野生型BRAF黑色素瘤患者。

2.非朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Erdheim-Chester病)：

维莫非尼适用于治疗BRAF V600突变的ErdheimChester病(ECD)患者

维莫非尼

(二)用法用量

1.治疗黑色素瘤的患者选择

黑色素瘤治疗的患者选择在开始维莫非尼(ZELBORAF)治疗之前，应先确认黑色素瘤肿瘤标本中存在BRAF V600E突变。

2.推荐剂量

维莫非尼的推荐剂量为960mg(四片240mg片剂)，每12小时口服一次，餐前餐后都可以服用，错过的剂量可以在下一次给药前4小时服用。使用维莫非尼治疗患者直至疾病进展或者出现不可接受的毒性，如果维莫非尼给药后出现呕吐，请不要服用额外剂量，而是继续服用下一个计划剂量，不要压碎或咀嚼药片。

3.剂量调整

(1)对于新发原发性皮肤恶性肿瘤

对于新发原发性皮肤恶性肿瘤，不建议调整剂量。

(2)对于其他不良反应

对于以下任何一种情况，永久停用维莫非尼：

①4级不良反应、首次出现(如果临床适用)或第二次出现。

②QTc延长>500ms，并比治疗前增加>60ms。

③对于NCI-TCAE(v4.0)不可耐受的2级或以上不良反应，停用维莫非尼。

(3)在恢复到0–1级时，以减少的剂量恢复用药

在恢复到0–1级时，以减少的剂量重新开始使用维莫非尼，如下所示：

①720mg：首次出现无法耐受的2级或3级不良反应时每天两次。

②480mg：第二次出现2级(如果无法耐受)或3级副作用或首次出现4级副作用时(如果临床适用)每天两次，

请勿将剂量减少到每天两次低于480mg。

4.强效CYP3A4诱导剂的剂量调整

在维莫非尼治疗期间，避免同时使用强效CYP3A4诱导剂，如果不可避免地同时使用强效的CYP3A4诱导剂，在患者耐受的情况下，可以将维莫非尼的剂量增加至240mg(一片)。在停用强效CYP3A4诱导剂两周后，恢复在使用强效CYP3A4诱导剂之前服用的维莫非尼剂量。

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，以及老人和儿童患者在医生指导下用药。

(四)禁忌

尚未明确

(五)副作用

1.黑色素瘤

最常见的不良反应(≥30%)是关节痛、皮疹、脱发、疲劳、光敏反应、恶心、瘙痒和皮肤乳头状瘤。

2.Erdheim-Chester病

最常见的不良反应(>50%)是关节痛、皮疹丘疹、脱发、疲劳、心电图QT间期延长、皮肤乳头状瘤。

(六)注意事项

1.新发原发性恶性肿瘤

(1)皮肤恶性肿瘤

接受维莫非尼治疗的患者的皮肤鳞状细胞癌、角化棘皮瘤和黑色素瘤发生率更高。在治疗开始前和治疗期间每2个月进行一次皮肤病学评估。通过切除和皮肤病理评估来处理可疑的皮肤病变。考虑在停用维莫非尼后进行6个月的皮肤监测。

(2)非皮肤鳞状细胞癌

接受维莫非尼治疗的患者可能会发生头颈部非皮肤鳞状细胞癌，密切监测接受维莫非尼治疗的患者是否有新的非皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)的体征或症状。

(3)其他恶性肿瘤

根据作用机制，维莫非尼可能通过突变或其他机制促进与RAS激活相关的恶性肿瘤，密切监测接受维莫非尼治疗的患者是否有其他恶性肿瘤的体征或症状。

在ECD患者中已经观察到的髓系肿瘤的患者，包括接受维莫非尼治疗的患者。建议监测伴有髓系恶性肿瘤的ECD患者的全血细胞计数。

2.BRAF野生型黑色素瘤的肿瘤促发作用

体外实验表明，暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生类型细胞中MAP激酶信号的异常激活和细胞增殖增加。所以在开始使用维莫非尼之前，确认肿瘤标本中是否存在BRAF V600E突变的证据。

3.超敏反应

维莫非尼治疗期间和重新开始治疗时可能发生过敏反应和其他严重超敏反应。严重超敏反应包括全身皮疹和红斑、低血压以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS综合征)。对出现严重超敏反应的患者永久停用维莫非尼。

4.皮肤反应

接受维莫非尼治疗的患者可能会出现严重的皮肤科反应，包括Stevens-Johnson(史蒂文斯-约翰逊综合征)综合征和中毒性表皮坏死松解症。对出现严重皮肤病反应的患者永久停用维莫非尼。

5.QT间期延长

(1)QT延长可能导致室性心律失常的风险增加，包括尖端扭转。

(2)对于无法纠正的电解质异常、QTc>500ms或长QT综合征患者，或正在服用已知延长QT间期的药物的患者，不要开始治疗。在治疗开始前后或维莫非尼剂量调整后QTc延长，15天后评估心电图和电解质水平(包括钾、镁和钙)，前3个月每月评估一次，此后每3个月评估一次或根据临床指征更频繁地评估。

(3)在QTc>500ms(3级)的患者中停用维莫非尼。恢复到QTc≤500ms(等级≤2)后，以减少的剂量重新开始。在控制QT延长的心脏危险因素(如电解质水平异常、充血性心力衰竭和慢性心律失常)后，如果QTc间期仍保持在>500ms，并比治疗前增加>60ms，则永久停用维莫非尼。

6.肝毒性

(1)维莫非尼可引起肝功能损害的肝损伤，包括凝血障碍或其他器官功能障碍。在开始治疗前和治疗期间每月或根据临床指征监测转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素。通过减少剂量、中断治疗或停止治疗来处理实验室异常。

(2)与伊匹木单抗同时给药可能会出现转氨酶和胆红素出现3级升高。

7.光敏性

维莫非尼治疗的患者可出现轻度至重度光敏性，建议患者避免暴露在阳光下，穿着防护服，在户外使用广谱UVA/UVB防晒霜和润唇膏(SPF≥30)。针对不可容忍的2级或更高光敏性进行剂量调整。

8.眼科反应

接受维莫非尼治疗的患者可能会出现葡萄膜炎、视力模煳和畏光。治疗葡萄膜炎可能需要使用类固醇和滴眼液。使用维莫非尼过程中注意监测患者葡萄膜炎的体征和症状。

9.胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制，维莫非尼在给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。应告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议具有生殖潜力的女性在维莫非尼治疗期间以及末次给药后2周，采取有效避孕措施。

10.辐射致敏和辐射召回

在维莫非尼治疗之前、期间或之后接受辐射治疗的患者中，内脏器官受累的患者出现了致命病例。因此当维莫非尼与放射治疗同时或连续给药时，应密切监测患者

11.肾功能衰竭

维莫非尼可发生肾功能衰竭，包括急性间质性肾炎和急性肾小管坏死。建议在维莫非尼开始治疗前和治疗期间定期测量血清肌酐。

12.掌筋膜挛缩症与足底筋膜纤维瘤病

大多数病例为轻度至中度，但也可能会导致严重的掌筋膜挛缩症致残病例。

(七)治疗效果

维莫非尼对既往接受系统治疗的BRAF V600E突变阳性转移性黑色素瘤患者的治疗效果

在一项单臂、多中心、多国试验中，安排132名之前至少接受过一次全身治疗的BRAF V600E突变阳性转移性黑色素瘤患者，每天两次口服维莫非尼960mg。

经独立审查委员会(IRC)评估，已确认的最佳ORR(总缓解率)为52%。有3个完全缓解(2.3%)和66个部分缓解(50.0%)。中位缓解时间为1.4个月，75%的缓解发生在治疗的1.6个月。经独立审查委员会的中位缓解持续时间为6.5个月。

(八)药物相互作用

1.强效CYP3A4抑制剂或诱导剂对维莫非尼的影响

(1)强效CYP3A4抑制剂

联合使用强效CYP3A4-抑制剂会增加维莫非尼的血浆浓度，并会导致发生不良反应的频率增加。避免维莫非尼与强效CYP3A4抑制剂联合用药。如果强效CYP3A4抑制剂的联合给药是不可避免的，根据临床需要，考虑减少维莫非尼的剂量。

强效CYP3A4抑制剂包括伊曲康唑(广谱抗真菌药)、酮康唑(广谱抗真菌药)、伏立康唑(广谱抗真菌药)、阿扎那韦(艾滋)、利托那韦(抗病毒)、克拉霉素(抗生素)等。

(2)强效CYP3A4诱导剂

与强效CYP3A4诱导剂联合用药可降低维莫非尼的血浆浓度，并会致疗效下降。避免维莫非尼与强效CYP3A4诱导剂联合用药，并在可能的情况下用替代药物代替这些药物。如果同时服用强效CYP3A4诱导剂是不可避免的，则根据耐受性将维莫非尼的剂量增加240mg。

强效CYP3A4诱导剂包括利福平(抗结核)、利福喷丁(结核麻风{抗金黄葡萄球菌})、苯妥英(抗癫痫、抗心律失常、叁叉神经痛{精神类})、卡马西平(癫痫叁叉神经痛{镇痛药})、巴比妥(抑制中枢神经系统、抗惊厥、抗癫痫)、圣约翰草(治疗抑郁症焦虑烦躁、失眠)等。

2.维莫非尼对CYP1A2底物的影响

维莫非尼与替扎尼定(一种敏感性CYP1A2底物)联合给药会使替扎尼的全身暴露量增加4.7倍，这将会导致维莫非尼的不良反应发生的概率大大增加。避免将维莫非尼与主要由CYP1A2代谢的治疗窗狭窄的药物联合使用，如果不能避免联合给药，密切监测毒性，并考虑减少联合CYP1A2底物给药的剂量。

CYP1A2底物包括乙酰氨基酚、丙咪嗪、阿米替林、利多卡因、咖啡因、美沙酮、氯唑沙宗、奥丹西隆、克拉霉素、非那西丁、氯丙咪嗪、甲(基)苄肼、氯氮平、普罗帕酮、环苯扎林、前列腺素、丹曲林、R-华法林等药物等。

3.与伊匹木单抗(Ipilimumab)联合使用

大多数患者接受联合使用伊匹木单抗和维莫非尼的治疗会出现转氨酶和胆红素升高。

4.维莫非尼对P-gp底物的影响

维莫非尼与地高辛(一种敏感的P-糖蛋白(P-gp)底物)联合用药可使地高辛全身暴露量增加1.8倍，这将会导致维莫非尼的不良反应发生的概率大大增加。避免联合使用已知治疗指数较窄的P-gp底物。如果这些药物的使用是不可避免的，则考虑减少治疗指数较窄的P-gp底物的剂量。

P-gp底物包括帕唑帕尼(晚期肾细胞癌、软组织肉瘤、上皮性卵巢癌、非小细胞肺癌)、依维莫司(晚期肾细胞癌、胰腺神经内分泌瘤)、地高辛(高血压、瓣膜性心脏病、先天性心脏病、房颤、房扑、心动过速)、达比加群酯(非瓣膜性房颤患者的卒中、全身性栓塞)、利伐沙班(术后深静脉血栓和肺栓塞、非瓣膜性房颤患者的卒中、丙肝)、阿哌沙班(术后深静脉血栓)等。

(九)储存条件

维莫非尼(ZELBORAF)为薄膜包衣片剂，需放置在原包装中，于20°C–25°C室温中储存。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。