西罗莫司

1、推荐剂量

西罗莫司每天口服一次，无论有无食物均可服用，药片不应被压碎、咀嚼或分裂，不能服用药片的病人应服用这种溶液，并指导其用法

2、肾移植患者剂量推荐

（1）移植后应尽快给予初始剂量的西罗莫司，建议在服用环孢素口服溶液和/或环孢素胶囊后4小时服用本品

（2）频繁调整西罗莫司剂量可导致剂量过量或剂量不足，因为西罗莫司的半衰期很长，一旦调整了维持剂量，患者应继续使用新的维持剂量至少7-14天，然后通过浓度监测进一步调整剂量

（3）在大多数患者中，剂量调整可以基于简单的比例：新西罗莫司剂量=当前剂量x(目标浓度/当前浓度)；当有必要增加西罗莫司浓度时，除了新的维持剂量外，还应考虑负荷剂量：西罗莫司负荷剂量= 3x(新的维持剂量-当前的维持剂量)，任何一天服用的最大西罗莫司剂量不应超过40mg

（4）如果估计的日剂量由于增加负荷剂量而超过40 mg，则负荷剂量应在2天内给药，应在负荷剂量后至少3-4 天监测西罗莫司浓度

（5）2mg的西罗莫司口服溶液已被证明在临床上相当于2mg的西罗莫司片剂；因此在该剂量下，这两种制剂可以互换；然而尚不清楚较高剂量的西罗莫司口服溶液在临床上是否等同于较高剂量的西罗莫司片剂

3、免疫风险低至中度的肾移植患者

（1）西罗莫司和环孢素联合疗法

对于初次肾移植患者，建议在使用环孢菌素和皮质类固醇的方案中首先使用西罗莫司口服溶液和片剂；应给予相当于维持剂量3倍的西罗莫司负荷剂量，即每日维持剂量2g之前应给予负荷剂量6g，应使用治疗药物监测将西罗莫司药物浓度维持在目标范围内

（2）环孢素停药后的西罗莫司

移植后2-4个月，环孢菌素应逐步停用4-8周并调整西罗莫司剂量，使西罗莫司全血浓度在目标范围内；由于环孢菌素抑制西罗莫司的代谢和转运，当环孢霉素停用时，西罗霉素浓度可能会降低，除非增加西罗莫司的剂量

4、免疫风险高的肾移植患者

（1）对于具有高免疫风险的患者，建议在移植后的前12个月内将西罗莫司与环孢菌素和皮质类固醇联合使用，这种组合在高免疫风险患者中的安全性和有效性尚未超过前12个月进行研究，因此在移植后的第一个12个月，应根据患者的临床状况考虑对免疫抑制方案的任何调整

（2）对于接受西罗莫司和环孢菌素联合治疗的患者，在移植后第1天，西罗莫司治疗应该以15mg的负荷剂量开始，从第2天开始，应给予5mg/天的初始维持剂量，应在第5-7天达到峰值，之后应调整西罗莫司的日剂量

（3）环孢菌素的起始剂量应达到 7mg/kg/天，分次给药，随后应调整剂量以达到目标全血浓度，泼尼松的剂量至少应为5mg/天；可以使用抗体诱导疗法

5、淋巴管平滑肌瘤病患者

对于患有淋巴管平滑肌瘤病的患者，西罗莫司的初始剂量应为2mg/天，应在10-20天内测量西罗莫司全血浓度，调整剂量以维持浓度在5-15ng/ml之间

在大多数患者中，剂量调整可以基于简单的比例：新西罗莫司剂量=当前剂量x(目标浓度/当前浓度)；频繁调整西罗莫司剂量可导致剂量过量或剂量不足，因为西罗莫司的半衰期很长，一旦调整了维持剂量，患者应继续使用新的维持剂量至少7-14天，然后通过浓度监测进一步调整剂量，一旦达到稳定剂量，应至少每3个月进行一次治疗药物监测

6、治疗药物监测

（1）建议对所有患者进行西罗莫司浓度监测，尤其是可能发生药物代谢改变的患者：体重＜40kg的≥13岁患者、肝功能损害患者、西罗莫司剂型发生变化时以及同时使用强CYP3A4诱导剂和抑制剂期间

（2）治疗药物监测不应成为调整西罗莫司治疗的唯一依据，应密切注意临床体征/症状、组织活检结果和实验室参数

（3）当与环孢菌素联合使用时，西罗莫司浓度应维持在目标范围内，低至中度免疫风险的移植患者停用环孢素后，移植后第一年西罗莫司的目标浓度应为16-24ng/ml，此后西罗莫司的目标浓度应为12-20ng/ml

7、低体重患者

应根据体表调整体重＜40kg 的13岁患者的初始剂量面积，达到1mg/m²/天，负荷剂量应为3mg/m²

8、肝功能受损患者

建议轻度或中度肝损伤患者的西罗莫司维持剂量减少约三分之一，重度肝损伤患者减少约一半，没有必要修改西罗莫司的负荷剂量

9、西罗莫司口服溶液的稀释和给药说明

（1）应使用琥珀色口服剂量注射器从瓶中抽取处方量的西罗莫司口服溶液，将注射器中正确量的西罗莫司倒入1个玻璃或塑料容器中，容器中至少装有两(2)盎司(1/4杯，60ml)水或橙汁；任何其他液体，包括葡萄柚汁，均不得用于稀释，用力搅拌，立即饮用。

（2）用额外的容器[最少四(4)盎司(1/2 杯，120ml)]的水或橙汁，剧烈搅拌，并立即饮用

（3）西罗莫司口服溶液含有聚山梨醇酯80，它可以提高从聚氯乙烯（聚氯乙烯）中提取邻苯二甲酸邻苯二甲酸（2-乙基己酯）（DEHP）的速率，在西罗莫司口服液的制备和给药时应考虑到这一点，必须密切遵守这些建议

1、增加对感染的易感性和淋巴瘤的可能发展

（1）免疫抑制可能导致感染的易感性增加以及淋巴瘤和其他恶性肿瘤(尤其是皮肤肿瘤)的可能发展，免疫系统的过度抑制也会增加感染的易感性，包括机会性感染，如结核病、致命性感染和败血症

（2）只有在免疫抑制治疗和器官移植患者管理方面经验丰富的医师才可以使用西罗莫司来预防接受肾移植患者的器官排斥反应，接受药物治疗的患者应在配备有足够的实验室和支持性医疗资源的设施中进行管理，负责维持治疗的医生应掌握患者随访所需的完整信息

2、肝移植-超额死亡率、移植物丢失和肝动脉血栓形成

西罗莫司作为免疫抑制疗法在肝移植患者中的安全性和有效性尚未确定，因此不建议这样使用；西罗莫司的使用与肝移植患者的不良后果有关，包括死亡率过高、移植物丢失和肝动脉血栓形成(HAT)

3、肺移植-支气管吻合口裂开

在重新进行肺移植的患者中，已经报道了支气管吻合口裂开的病例，这是最致命的；西罗莫司作为免疫抑制疗法在肝移植患者中的安全性和有效性尚未确定，因此不建议这样使用

4、过敏反应

服用西罗莫司可能会出现过敏反应，包括过敏样反应、血管性水肿、剥脱性皮炎和过敏性血管炎

5、血管性水肿

西罗莫司与血管性水肿的发生有关，西罗莫司与其他已知会导致血管性水肿的药物（如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂）合用可能会增加发生血管性水肿的风险，西罗莫司水平升高(伴有/不伴有ACE抑制剂)也可能加重血管性水肿;在某些情况下，血管性水肿在西罗莫司停药或减量后消失

6、液体积聚和损伤伤口愈合

（1）有报告称接受西罗莫司的患者伤口愈合受损或延迟，包括淋巴囊肿和伤口裂开，哺乳动物帕霉素(MTOR)抑制剂如西罗莫司在体外显示出抑制某些生长因子的产生，这些生长因子可能影响血管生成、成纤维细胞增殖和血管通透性；淋巴囊肿是一种已知的肾移植手术并发症，在接受西罗莫司治疗的患者中以剂量相关方式出现的频率明显更高，应考虑采取适当的措施来尽量减少

（2）体重指数(身体质量指数)＞30kg/m²的患者伤口愈合异常的风险可能会增加

（3）接受西罗莫司治疗的患者出现液体积聚的报告，包括外周水肿、淋巴水肿、胸腔积液、腹水和心包积液（包括儿童和成人需要干预的血液动力学显著性积液和心包填塞）

7、血脂过多

（1）任何服用西罗莫司的患者都应接受高脂血症监测，如果检测到高脂血症，应采取干预措施，如饮食、运动和降脂药物，应按照国家胆固醇教育计划指南的概述开始

（2）在使用环孢菌素或不使用环孢菌素的西罗莫司治疗期间，应监测患者的血脂升高情况，并且应监测使用HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类药物的患者是否出现横纹肌溶解和其他不良反应

8、肾功能下降

（1）西罗莫司与环孢菌素合用时应密切监测肾功能，因为长期联合用药会导致肾功能恶化

（2）对于血清肌酐水平升高或增加的患者，应考虑适当调整免疫抑制方案，包括停用西罗莫司和/或环孢菌素，在低至中度免疫风险的患者中，移植后4个月以上继续使用环孢素联合治疗，只有在益处大于风险时才应考虑，使用已知对肾功能有不良影响的药物(如氨基糖苷类和两性霉素B)时应谨慎

（3）对于移植肾功能延迟恢复的患者，西罗莫司可能会延迟肾功能的恢复

9、蛋白尿

建议定期定量检测尿蛋白排泄

10、潜伏病毒感染

（1）免疫抑制患者机会性感染的风险增加，包括潜伏病毒感染的激活，其中包括BK病毒相关性肾病，对于出现BK病毒相关性肾病证据的患者，应考虑减少免疫抑制

（2）在接受包括西罗莫司在内的免疫抑制剂治疗的患者中，有进行性多灶性脑白质病(PML)的病例报告，有时是致命的；PML通常表现为轻偏瘫、冷漠、意识模糊、认知缺陷和共济失调，在免疫抑制患者中，医生应考虑 PML对报告神经症状的患者进行鉴别诊断，并根据临床指征咨询神经科医生，应该考虑减少PML患者的免疫抑制量;对于移植患者，医生也应该考虑免疫抑制降低对移植物的风险

11、间质性肺病/非感染性肺炎

接受包括西罗莫司在内的免疫抑制治疗方案的患者出现间质性肺病[ILD](包括肺炎、闭塞性细支气管炎、机化性肺炎[BOOP]和肺纤维化)病例，其中一些是致命的，没有明确的感染病因；在某些病例中，ILD被报告为继发性事件，包括肺动脉高压[PAH]；在某些情况下，ILD在西罗莫司停药或减量后消失，随着西罗莫司浓度的增加，风险可能会增加

12、无环孢菌素的新用途

肾移植患者重新使用西罗莫司而不使用环孢素的安全性和有效性尚未确定

13、钙调神经磷酸酶抑制剂诱导的溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜/血栓性微血管病的风险增加

西罗莫司与钙调磷酸酶抑制剂合用可能会增加钙调磷酸酶抑制剂诱发的溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癫/血栓性微血管病的风险

14、抗菌预防

在未接受抗菌预防治疗的移植患者中，已有卡氏肺囊虫肺炎病例报告，因此移植后1年内应使用抗生素预防卡氏肺囊虫肺炎；建议移植后3个月内进行巨细胞病毒(CMV)预防，尤其是对于患巨细胞病毒疾病风险增加的患者

15、胚胎-胎儿毒性

告知孕妇对胎儿的潜在风险，建议具有生殖能力的女性患者避免怀孕，并在使用西罗莫司的同时以及在治疗结束后的12周内使用高效避孕药

16、男性不育

可能会观察到无精子症或少精子症

17、色谱法和免疫测定法之间报告的西罗莫司浓度不同

目前在临床实践中，西罗莫司全血浓度通过各种色谱和免疫测定方法进行测量，不同检测的患者样本浓度值不可互换

18、皮肤癌事件

接受免疫抑制治疗的患者患皮肤癌的风险增加，应通过穿着防护服和使用具有高防护系数的广谱防晒霜来限制暴露于阳光和紫外线(UV)下

19、免疫

在用西罗莫司治疗期间，应避免使用活疫苗，活疫苗可能包括但不限于以下疫苗：麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a疫苗、伤寒，免疫抑制剂可能会影响对疫苗接种的反应，因此在西罗莫司治疗期间，疫苗接种可能效果较差

20、与CYP3A4和/或P-gp的强抑制剂和诱导剂的相互作用

避免西罗莫司与CYP3A4和/或P-gp强抑制剂(如酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素或克拉霉素)或CYP3A4 和/或 P-gp 强诱导剂(如利福平或利福布汀)同时使用

21、大麻二酚药物相互作用

当大麻二酚和西罗莫司合用时，密切监测西罗莫司血药浓度的升高和提示西罗莫司毒性的不良反应；当西罗莫司与大麻二酚合用时，应根据需要减少西罗莫司的剂量

（以上内容参考自美国FDA 西罗莫司说明书最新版)