尼替西农：治疗HT-1的靶向药物

尼替西农(Nitisinone)是一种用于治疗遗传性酪氨酸血症Ⅰ型(HT-1)的靶向药物。

一、尼替西农：治疗HT-1的靶向药物

1.药物基本属性

(1)尼替西农是一种4-羟基苯丙酮酸双加氧酶抑制剂，属于处方药。

(2)它并非单独作用，而是作为严格的低酪氨酸、低苯丙氨酸饮食的辅助治疗，用于管理成人和儿童(包括婴幼儿)的遗传性酪氨酸血症Ⅰ型(HT-1)。

2.核心治疗目标

(1)HT-1是一种常染色体隐性遗传病，患者因缺乏关键酶导致酪氨酸代谢受阻，产生肝毒性和肾毒性物质。

(2)尼替西农的治疗目标是：阻止毒性代谢物(如琥珀酰丙酮)积累，从而预防或延缓肝衰竭、肾小管功能障碍和危及生命的卟啉危象，显著提高患者生存率和生活质量。

3.剂型与规格

(1)为满足不同年龄患者需求，尼替西农提供两种剂型：口服胶囊(2mg,5mg,10mg,20mg)和口服混悬液(4mg/mL)。

(2)胶囊通常需空腹服用，而混悬液服用则不受进食影响。

二、作用机制与药物相互作用

1.精准的作用机制

(1)尼替西农通过竞争性抑制酪氨酸代谢途径中的4-羟基苯丙酮酸双加氧酶发挥作用。

(2)这一抑制作用位于缺陷酶(延胡索酰乙酰乙酸水解酶，FAH)的上游，从而阻止了毒性中间产物(马来酰乙酰乙酸和延胡索酰乙酰乙酸)的生成，进而减少了导致肝、肾损伤及神经毒性的最终毒性代谢物(琥珀酰丙酮)的产生。

2.重要的药物相互作用

尼替西农会显著影响其他药物的代谢，主要涉及两条途径：

(1)抑制CYP2C9酶：尼替西农是CYP2C9的中度抑制剂。与此酶代谢的药物(如华法林、苯妥英、塞来昔布)合用时，会显著增加这些药物的血药浓度和毒性风险。合用时，通常需要将这些药物的剂量减半，并严密监测。

(2)抑制OAT1/OAT3转运蛋白：尼替西农会抑制肾脏的OAT1/OAT3转运蛋白。与此途径排泄的药物(如甲氨蝶呤、阿德福韦、更昔洛韦)合用时，会增加这些药物的全身暴露量，需密切监测其不良反应。

三、用药过程中的关键注意事项

1.终身严格的饮食管理

(1)患者必须终身限制酪氨酸和苯丙氨酸的摄入，避免所有高蛋白食物(肉、蛋、奶、豆、坚果等)，依赖特殊医用配方食品。

(2)目标是维持血浆酪氨酸水平低于500μmol/L。

(3)绝不能通过调整尼替西农的剂量来降低升高的酪氨酸水平，这只会导致治疗失败。

2.必须进行的定期监测

(1)生化监测：定期检测血浆/尿液琥珀酰丙酮(疗效指标)、血浆酪氨酸水平、肝功能、甲胎蛋白(AFP)和血常规(关注血小板和白细胞)。

(2)眼科检查：治疗前及治疗期间需定期进行裂隙灯检查。出现畏光、眼痛等症状或酪氨酸超标时，必须立即复查。

(3)神经与皮肤观察：关注任何神经状态(如行为、发育)的突然变化，并检查手掌、足底是否出现疼痛性角化斑块。

3.剂型选择与副作用应对

(1)口服混悬液：含有高浓度甘油，单次服用超过20mL可能引起头痛、胃部不适或腹泻。如无法耐受，可考虑改用胶囊。

(2)常见副作用管理：对于可能出现的眼部症状(如结膜炎、畏光)，应加强眼部防护;对于皮肤干燥、瘙痒等问题，需加强皮肤保湿护理。多数血液学异常(白细胞、血小板减少)是短暂且无症状的，但需定期监测。