深入了解BRAFV600E突变mCRC患者对MAPK通路靶向治疗的反应和耐药性的生物学

BRAF患者肿瘤组织和循环肿瘤DNA的预先指定探索性基因组和转录组学分析V600E系列-参与III期BEACONCRC研究的突变转移性结直肠癌(mCRC)确定了对BRAF抑制剂encorafenib联合抗EGFR抗体西妥昔单抗治疗的反应生物标志物和获得性耐药机制，有或没有MEK抑制剂binimetinib。

1.研究背景

研究团队对BRAFV600E突变的转移性结直肠癌(mCRC)患者进行了基因组和转录组学分析。

这些患者参与了BEACONCRC研究，该研究评估了BRAF抑制剂encorafenib联合抗EGFR抗体西妥昔单抗(有或没有MEK抑制剂binimetinib)的治疗效果。

2.研究方法

对肿瘤组织进行了全外显子组和转录组测序。

对从BEACONCRC研究队列获得的血浆样本进行了基因组分析。

分析了这些肿瘤在治疗过程中不断发展的生物学特性。

3.主要发现

较高免疫特征的肿瘤显示出encorafenib加binimetinib加西妥昔单抗的总生存期(OS)获益增加的趋势。

RAS、MAP2K1和MET改变最常见于encorafenib联合西妥昔单抗(有或没有binimetinib)治疗时获得，这些改变在高基线细胞周期基因特征的患者中更常见。

基线TP53突变与获得性MET扩增相关。

获得性突变为亚克隆和多克隆突变，有证据表明这些突变与肿瘤突变率增加有关。

4.临床意义

研究结果支持使用encorafenib联合西妥昔单抗(有或没有binimetinib)治疗BRAFV600E突变的mCRC患者。

提供了来自BRAFV600E突变中最大的随机研究的全面数据。

5.未来研究方向

需要进一步前瞻性评估预测对encorafenib联合西妥昔单抗(有或没有binimetinib)反应和耐药的生物标志物。

由于使用治疗结束时的样本评估获得性突变，这些突变发生的确切时间尚不清楚，需要更多研究来明确这些改变与OS结果之间的关联。

6.研究资助

BEACONCRC研究由辉瑞赞助，并得到德国达姆施塔特默克公司(针对北美以外的研究中心)、ONOPharmaceutical和皮尔法伯的支持。

研究还得到了癌症中心对纪念斯隆凯特琳癌症中心的核心资助。