本品主要成份为：达沙替尼

化学结构：

1.用法

口服给药，片剂不得压碎，切割或咀嚼，应整片吞服，可与或不与食物同服，可在早晨或晚上服用

2.用量

（1）成人患者的剂量

治疗成人慢性期慢性髓性白血病 (CML) 的推荐起始剂量为100 mg，口服给药，每日一次，治疗成人加速期CML、髓系或淋巴系急变期 CML 或Ph + ALL的推荐起始剂量为140 mg，每日一次口服给药

（2）CML 或Ph + ALL儿科患者的剂量

儿科的推荐起始剂量是基于体重，如表1所示，推荐剂量应每日一次口服给药，与或不与食物通同服，根据体重变化，每3个月重新计算一次剂量，必要时可增加剂量

        表一： 用于儿科患者的剂量 

①对于Ph + ALL儿科患者，在诱导化疗第15天或之前开始达沙替尼治疗，此时确诊并持续2年

②对于体重低于 10 kg 的患者，不建议使用片剂

3.剂量调整

（1）强效 CYP3A4 诱导剂

避免合并使用强效 CYP3A4 诱导剂和圣约翰草，如果患者必须同时给予强效 CYP3A4 诱导剂，考虑增加达沙替尼剂量，如果增加达沙替尼的剂量，应仔细监测患者的毒性

强效 CYP3A4 诱导剂：利福平、利福喷丁、苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草等

（2）强效 CYP3A4 抑制剂

避免同时使用强效 CYP3A4 抑制剂和葡萄柚汁，如果可能，建议选择无酶抑制或抑制作用极小的替代药品，如果达沙替尼必须与强效 CYP3A4 抑制剂联合给药，考虑将剂量降低至：

① 每日服用达沙替尼140 mg 的患者调至40 mg/天 

②每日服用达沙替尼100 mg 的患者为调至20 mg/天

③每日服用达沙替尼70 mg 的患者为每日20 mg/天

④每日服用达沙替尼 60 mg 或 40 mg 的患者，考虑中断达沙替尼治疗，直至停用抑制剂，在重新开始达沙替尼治疗前，在抑制剂停药后允许约1周的洗脱期

⑤减量后达沙替尼不耐受，则停用强效 CYP3A4 抑制剂或中断达沙替尼治疗，直至停用抑制剂，在达沙替尼剂量增加前，在抑制剂停药后允许约1周的洗脱期

强效CYP3A4抑制剂：伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、阿扎那韦、利托那韦、克拉霉素、葡萄柚等

（3）在 CML 和Ph + ALL成人以及 CML 儿童患者中的剂量调整

①对于 CML 和Ph + ALL成人患者，对于在推荐起始剂量下未达到血液学或细胞遗传学缓解的患者，考虑将剂量递增至 140 mg 每日一次（慢性期CML）或 180 mg 每日一次（晚期 CML 和Ph + ALL）

②对于儿童 CML 患者，考虑将剂量递增至120 mg 每日一次（见下表2），当与达沙替尼化疗联合给药时，不建议对Ph + ALL儿科患者进行剂量递增

③在推荐起始剂量下未达到血液学或细胞遗传学缓解的慢性期 CML 儿科患者中，如表2所示递增本品剂量

                 表2： 儿童 CML 的剂量递增

(4)针对骨髓抑制不良反应的剂量调整

                      表3：成人中性粒细胞减少症和血小板减少症的剂量调整

注：ANC：中性粒细胞绝对计数

                          表4：Ph + CML儿童患者中性粒细胞减少和血小板减少的剂量调整

①对于慢性期 CML 儿童患者，如果在血液学完全缓解 (CHR) 期间再次发生3级中性粒细胞减少或血小板减少，则中断达沙替尼治疗，并以降低的剂量恢复治疗。根据需要对中度血细胞减少和疾病缓解实施暂时减量

②对于Ph + ALL儿科患者，如果中性粒细胞减少和/或血小板减少导致下一个治疗区组延迟超过14天，则中断达沙替尼治疗，并在下一个治疗区组开始后以相同剂量水平恢复治疗

③如果中性粒细胞减少症和/或血小板减少症持续存在，将下一个治疗区组再延迟7天，再进行骨髓评估，以评估细胞构成和原始细胞百分比，如果骨髓细胞构成<10%，则中断达沙替尼治疗，直至anc>500/μL(0.5 x 10 9/L)，此时可在全剂量下恢复治疗

④如果骨髓细胞构成>10%，可考虑恢复 SPRYCEL 治疗

（5）非血液学不良反应剂量调整

①对于Ph + CML和 ALL 成人以及Ph + CML儿童患者，如果使用 达沙替尼发生重度非血液学不良反应，则必须暂停治疗，直至不良反应已消退或改善，此后，可根据严重程度和复发情况酌情降低剂量恢复治疗

②对于Ph + ALL儿童患者，如果发生≥3级非血液学不良反应（肝功能检查异常除外），应中断治疗，并在恢复至≤1级后以较低剂量重新开始治疗，如果直接胆红素升高超过机构正常值上限 (ULN) 的5倍，则中断治疗，直至改善至基线或1级，如果转氨酶升高超过机体正常上线的15倍，则中断治疗直至改善至基线或< 1级，对于上述复发性肝功能检查异常，重新开始达沙替尼治疗后该不良反应复发，则减少剂量，剂量降低建议见表5

            表5：儿科患者非血液学毒性的剂量调整

注：在临床研究中，Ph + ALL儿科患者接受达沙替尼治疗的最长持续时间为2年

1.胚胎-胎儿毒性

基于有限的人体数据，当对孕妇给药时，达沙替尼可导致胎儿损害，达沙替尼的不良药理学作用，包括胎儿水肿、胎儿白细胞减少，母亲暴露于达沙替尼曾报告胎儿血小板减少，建议有生育能力的女性和女性伴侣有生育能力的男性在 达沙替尼治疗期间和末次给药后30天内采取有效的避孕措施 

 2.骨髓抑制

达沙替尼治疗会伴随有贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症发生，在进展期费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (Ph + ALL) 慢性髓性白血病 (CML)患者中，这些不良反应比慢性期髓性白血病患者更为常见，前2个月内应每周进行一次全血细胞计数检查，随后每月一次，或在有临床指征时进行行相关检查，本品导致的骨髓抑制通常都是可逆的，通过暂时停用达沙替尼或降低剂量即可恢复

 3.出血相关事件

（1）在所有临床研究中，重度中枢神经系统（CNS）出血的发生率为＜1%。有8个病例出现了致死性后果，其中6个病例均与通用毒性标准（CTC）的4级血小板减少症相关，3级或4级的胃肠道出血的发生率为4%，通常都需要中断治疗并输血，其它3级或4级出血的发生率为2%，大部分出血相关事件均伴随有3级或4级的血小板减少症

（2）体外和体内的血小板检测提示，本品治疗对血小板活化作用具有可逆的影响，服用抑制血小板功能的药物或抗凝剂的患者被从最初的本品临床试验中排除，在随后的试验中，如果患者的血小板计数＞50000-75000/mm3，那么允许本品与抗凝剂、乙酰水杨酸和非甾体抗炎药（NSAID）同时使用，如果患者需要服用抑制血小板功能的药物或抗凝剂，那么应当谨慎

4.体液潴留

 达沙替尼治疗会伴有体液潴留，体液潴留事件的常规处理方法是支持治疗，包括利尿剂和短期的激素治疗，虽然本品在老年患者中的安全性特点与其在年轻人群中类似，但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件，应当对其进行严密的观察

 5.肺动脉高压（PAH）

 （1)上市后报告中有报道过与达沙替尼治疗相关的经右心导管插入术确诊的肺动脉高压（PAH），在达沙替尼治疗期间报告肺动脉高压的患者常常正服用合并用药或者除潜在恶性肿瘤疾病外还患有合并疾病，在开始达沙替尼治疗前，应评估患者是否有潜在心肺疾病的症状和体征，对开始治疗后产生呼吸困难和疲劳的患者应评估常见病因，包括胸腔积液、肺水肿、贫血或肺部浸润。在此评估期间，应遵循非血液学不良反应的处理指南，若不良反应为重度，则应暂停治疗直至事件解决或改善，若未发现其他诊断，则应考虑肺动脉高压的诊断

（2）如果确诊了肺动脉高压，应永久停用达沙替尼，应按照标准实践指南进行随访，接受达沙替尼治疗发生肺动脉高压的患者在停止达沙替尼治疗后观察到血流动力学和临床参数改善

 6.QT间期延长

达沙替尼有可能会延长心室复极，达沙替尼应当慎用于出现或可能出现QTc延长的患者，这些患者包括低钾血症或低镁血症的患者、先天性QT延长综合症的患者、正在服用抗心律失常药物或其它可以导致QT延长药物的患者，以及接受累积高剂量蒽环类药物治疗的患者，在给予达沙替尼治疗前应当纠正低钾血症或低镁血症

 7.心脏不良反应

对于那些伴有心功能不全体征或症状的患者需进行监测并给予适当治疗

8.与乳糖相关不良反应

100mg日剂量的本品含有135mg乳糖--水合物，140mg日剂量的本品含有189mg乳糖--水合物，患有罕见的遗传性半乳糖耐受不良、Lapp乳糖酶缺乏症或葡葡糖--半乳糖吸收不良的患者不应服用本品

 9.对驾驶和操作机器能力的影响

尚未进行研究来评价达沙替尼对驾驶和操作机器能力的影响，当告知患者在接受达沙替尼治疗期间可能会出现一些不良反应，例如眩晕或视力模糊，因此，推荐在驾驶汽车或操作机器时应当谨慎

 10.处置注意事项

本品含有一个片芯，外周包裹薄膜衣以避免卫生从业人员接触活性物质，然而，若药片被不小心压碎或破裂，卫生从业人员应当戴上一次性的化疗手套进行适当处置以使皮肤暴露的风险降至最低，任何未使用的药品或废料均应在符合当地规定的情况下进行处置 

11. 哺乳期妇女用药

目前有关达沙替尼通过人类或动物乳汁排泄的信息尚不足且有限，有关达沙替尼的物理化学数据和现有的药效学/毒理学数据表明该药可以分泌进入乳汁，并且无法排除其对哺乳婴幼儿的危险，本品治疗期间，应停止母乳喂养

12.生殖

达沙替尼对精子的作用尚不详，因此，性活跃的男性和女性在治疗期间应当采取有效的避孕措施

13.儿童用药

由于缺少安全性和疗效数据，不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年

14.老年用药

虽然本品在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似，但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件，应当对其进行密切的观察

 15、服用药物过量

临床研究中本品过量仅限于个案病例，2例患者报告了用药过量（280mg/天，持续1周），这两个病例均出现显著的血小板计数降低，由于达沙替尼会伴有3级或4级的骨髓抑制，摄入超过推荐剂量药物的患者应当密切监测其骨髓抑制情况，并给予适当的支持性治疗

16.肝脏毒性

达沙替尼可能引起肝毒性，在基线和治疗期间每月或有临床指征时监测转氨酶，根据严重程度减少剂量、暂停或永久停用 达沙替尼，当 达沙替尼与化疗联合给药时，观察到转氨酶升高和高胆红素血症形式的肝毒性，当达沙替尼与化疗联合使用时，监测肝功能

（以上内容参考自FDA达沙替尼英文版说明书2023.02）