林沃司他单抗(Linvoseltamab)的用法用量

林沃司他单抗仅可静脉输注给药，为降低细胞因子释放综合征(CRS)发生风险，必须采用阶梯递增给药方案；给药医疗机构需具备处理CRS、输注相关反应(IRR)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的急救设备与医疗支持条件。

重要给药说明

1.全部输注需经0.9%氯化钠注射液稀释后静脉输注，不可静脉推注。

2.阶梯递增第1剂、第2剂给药完成后，患者均需住院观察24小时。

3.每次给药前按要求给予预处理药物。

4.由具备处置严重输注相关毒性经验的医务人员实施输注。

推荐给药剂量

阶梯递增给药阶段：

第1日给予阶梯剂量1：5mg，输注时长4小时。

第8日给予阶梯剂量2：25mg；第15日给予首剂治疗剂量200mg。

每周给药阶段：第15日给药1周后开启每周方案，第4周至第13周，共完成10次200mg给药。第2次治疗剂量输注时长为1小时，后续每周剂量输注时间可缩短至30分钟。若上一剂发生CRS，则维持既往输注时长，无CRS发生方可逐步缩短输注时间。每周给药间隔至少5日。

双周给药方案：第14周起改为每2周一次200mg，输注时长30分钟；双周给药两次给药间隔不少于10日。

每4周给药方案：治疗第24周及以后，患者已经达到并维持非常好的部分缓解(VGPR)或更佳疗效，且已经接受≥17次200mg剂量，可调整为每4周给予200mg，输注时长30分钟；两次给药间隔不少于24日。

持续治疗直至疾病进展或者出现不可耐受毒性。发生CRS、ICANS或其他神经系统不良事件时，依据不良反应管理表进行剂量暂停、减量或者永久停药。

推荐预处理用药

阶梯递增全部剂量、第1次完整治疗剂量、第2次治疗剂量以及临床需要的后续给药前，给予预处理药物降低CRS和输注相关反应风险：

1.对乙酰氨基酚(等效药物)650-1000mg，输注前30-60分钟口服。

2.苯海拉明(等效抗组胺药物)25mg，输注前30-60分钟口服或者静脉给药。

地塞米松(等效糖皮质激素)输注前1-3小时静脉给药：阶梯1、阶梯2、首次完整治疗剂量前给予40mg。

当使用40mg地塞米松预处理，患者耐受给药未发生CRS/输注反应后，后续给药预处理地塞米松下调至10mg。

当使用10mg地塞米松联合对乙酰氨基酚、苯海拉明预处理，患者可平稳耐受给药，无CRS及输注相关反应，可停用预处理药物。

剂量延迟后重启治疗

末次给药为5mg：距上次给药≤14日，直接给予25mg；＞14日，需从5mg重启阶梯递增给药。

末次给药为25mg：距上次给药≤14日，直接给予200mg；＞14日且≤28日，自25mg重启阶梯；＞28日，自5mg重启阶梯递增给药。

末次给药为200mg：距上次给药≤49日，继续200mg给药；＞49日，从5mg重启阶梯递增给药。

剂量延迟超过30日的患者，重启治疗前充分评估获益-风险比。所有重启阶梯递增的给药均需要执行预处理用药；同时需结合CRS、ICANS以及其他不良反应的剂量调整规则。

不良反应处置

细胞因子释放综合征(CRS)管理(参照ASTCT2019分级)

1级：发热≥38℃；暂停给药直至CRS完全缓解，给予支持治疗；缓解后可恢复给药。

2级：发热伴补液可纠正的低血压，或者仅需要低流量吸氧的低氧血症；暂停给药，给予支持治疗；恢复给药输注速率最高下调50%，总输注时长不得超过6小时；给药完成后需要在医疗机构附近监测24小时，酌情住院。

3级：发热伴需要血管升压药物维持的低血压，或需要高流量吸氧的低氧；暂停给药，强化支持治疗；缓解后减量恢复给药，输注速率下调最高50%，给药后住院观察24小时；若再次发生3级CRS，永久终止林沃司他单抗治疗。

4级：发热伴需要多种升压药物的低血压，或需要正压通气支持的缺氧；永久停用林沃司他单抗，给予重症支持。

合并转氨酶升高：CRS≤3级伴随AST/ALT＞5倍正常值上限，暂停给药，直至CRS消退，转氨酶回落至合适水平。无CRS症状，转氨酶7日内趋向基线可无需调整剂量，7日内不改善则需要减量。

减量细则：末次5mg改为2.5mg；末次25mg则从5mg重新阶梯递增；末次200mg参照延迟重启表格。

ICANS(免疫效应细胞相关神经毒性综合征)处置(ASTCT2019分级)

1级：ICE评分7-9分，可自发唤醒的意识改变；暂停给药至症状回到基线，支持治疗，可考虑非镇静类抗惊厥药物预防癫痫。

2级：ICE评分3-6分，仅声音刺激可唤醒；暂停给药，地塞米松10mg静脉每6小时一次，症状改善至≤1级后逐步减量；抗惊厥药物预防；下一次给药完成后医疗机构附近监测24小时，酌情住院。

3级：仅触觉刺激唤醒、快速缓解的惊厥、神经影像提示局部脑水肿；暂停给药，神经内科会诊，地塞米松10mgq6h静脉；减量恢复给药，给药后住院观察24小时；复发3级ICANS需永久停药。

4级：ICE0分，无法唤醒、昏迷、持续＞5分钟惊厥、反复抽搐、局灶重度运动无力、弥漫脑水肿；永久终止治疗，重症监护，地塞米松10mg静脉每6小时，神经内科会诊。

其他不良反应管理(NCI-CTCAEV5.0)

输注相关反应IRR：2级，停止输注，症状改善至1级或基线后重启，速率最多下调50%，总输注时长不超过6小时；3级，停止输注，症状缓解后减量重启，再次发生3级IRR永久停药；4级，永久停药。

非ICANS神经系统毒性：2级暂停给药；首次3级暂停；复发3级或4级永久停药。

感染：2-3级活动性感染暂停给药直至改善至≤1级；4级感染考虑永久停药，若继续用药则暂停给药直至恢复。

非血液学毒性：3级暂停给药至≤1级；4级考虑永久停药，继续用药则暂停给药直至恢复。

血液学毒性：血小板＜50000/μL伴出血或＜25000/μL，暂停至≥25000/μL且无出血；中性粒细胞绝对计数＜1.0×10⁹/L伴≥2级感染或＜0.5×10⁹/L，暂停至≥0.5×10⁹/L；发热性中性粒细胞减少暂停至中性粒细胞＞1.0×10⁹/L且发热消退；血红蛋白＜8g/dL，暂停至≥8g/dL。

配制与给药操作

林沃司他单抗为一次性单剂量西林瓶，严禁震荡；肉眼检查溶液，浑浊、变色、可见微粒直接丢弃。林沃司他单抗为澄明至轻微乳光、无色至淡黄色溶液。

使用无菌操作，抽取对应剂量，加入装有0.9%氯化钠注射液的PVC或聚烯烃输液袋。

2.5mg：抽取1.25mL原液，加入50mL生理盐水袋。

5mg：抽取2.5mL原液，加入50或100mL生理盐水袋。

25mg：抽取12.5mL原液，加入50或100mL生理盐水袋。

200mg：抽取10mL原液，加入50或100mL生理盐水袋。

轻柔颠倒混匀，禁止剧烈摇晃。

稀释后药液：室温≤25℃条件，自配制完成至输注启动最长不超过8小时；2-8℃冷藏条件，不超过48小时；禁止冷冻。

输注管路选用PVC、PE内衬PVC或者聚氨酯管路；必须使用0.2-5μm聚醚砜(PES)过滤器；用林沃司他单抗预冲管路。

不可与其他药物混合，不可共用同一条静脉通路；输注完毕，足量0.9%氯化钠冲管，冲管时间计入总输注时长。