大鼠肉瘤基因(RAS) 是人类肿瘤中存在最为广泛的致癌性突变基因之一,RAS基因家族包括KRAS、NRAS和HRAS,其中KRAS突变最为常见。KRAS基因突变导致不能产生正常的RAS蛋白,使得细胞内信号传导素乱,细胞增殖失控而致癌变。KRASG12C是一种特定的KRAS亚突变,即第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，这可能导致对多种靶向药耐药。KRASC12约占所有KRAS突变的44% ,其在NSCLC中最为常见,约占13%。2021年5月28日，美国食品药品监督管理局宣布批准安进公司研发的AMG510 (Lumakras)上市，用于至少经过一次系统治疗且病情进展的KRAS基因G12C阳性非小细胞肺癌患者。

AMG510的功效

AMG510通过与P2 pocket的独特相互作用，特异性地、不可逆转地抑制KRASsG12C，其是RASGTPase的一种肿瘤限制性突变致癌形式，是参与肿瘤细胞生长和存活的细胞内信号通路的重要中介物。AMG510与kras G12C的独特半胱氨酸形成不可逆的共价键，将蛋白质锁定在非活性GDP结合状态，阻断下游信号传导。AMG510仅在kras G12C肿瘤细胞系中阻断kras信号传导、抑制细胞生长并促进细胞凋亡。AMG510对krasG12C在体内和体外均有抑制作用，具有最小的可监测脱靶活性。

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AMG510的副作用

AMG510最常见的不良反应为血红蛋白减少、天冬氨酸转氨酶增加、碱性磷酸酶增加、肌肉骨骼疼痛、恶心、尿蛋白增加、钠减少、肝毒性、咳嗽、淋巴细胞减少、腹泻、疲劳、丙氨酸转氨酶增加、钙减少等。

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