8月28日 ，对ISG/OS-2和GEIS-33两项试验纳入患者的二次分析显示，其研究目的是综合两项试验数据评估患者预后，并在更大样本量中明确米伐木肽(mifamurtide)在非转移性骨肉瘤治疗中的作用。所有患者均接受甲氨蝶呤(methotrexate)、多柔比星(doxorubicin)和顺铂(cisplatin)诱导化疗；其中，表达P-糖蛋白(P-glycoprotein，Pgp)的患者额外接受米伐木肽辅助治疗。对于术前治疗反应不佳的Pgp阳性肿瘤患者，研究方案为米伐木肽联合1周期多柔比星，以及连续4周期大剂量异环磷酰胺(ifosfamide)治疗。

研究背景

研究作者在背景部分提到，高级别骨肉瘤是儿童、青少年及年轻成人中最常见的原发性恶性骨肿瘤。过去50年间，该病患者生存率未获改善，因此亟需新的治疗策略。

在局限性骨肉瘤患者中，对新辅助化疗的组织学反应始终与生存期呈强相关性。此外，ABCB1/Pgp(一种可降低细胞内多柔比星浓度的外排泵)水平升高，在多项已发表研究中均被证实是骨肉瘤的不良预后因素，但其预后价值仍存争议。

米伐木肽是一种非特异性免疫调节剂，可与细胞外Toll样受体4(Toll-likereceptor-4，TLR-4)结合，进而激活单核细胞和巨噬细胞，发挥抗肿瘤活性。2009年，欧洲药品管理局(EMA)批准米伐木肽用于2-30岁、经手术切除的高级别非转移性骨肉瘤患者。然而，目前尚不清楚哪些患者能从米伐木肽治疗中获得最大获益；此外，由于INT-0133研究结果存在争议，多个欧洲国家对米伐木肽的使用仍有限制。

研究设计与方法

ISG/OS-2和GEIS-33是在意大利和西班牙开展的前瞻性试验，旨在评估“基于风险调整的治疗方案”在肢体局限性高级别骨肉瘤患者中的作用，并根据患者Pgp表达水平和肿瘤对新辅助化疗的反应进行分层。本研究团队对两项试验数据进行合并分析，同时纳入一项与ISG/OS-2纳入标准和治疗方案一致的观察性研究。研究主要终点为根据米伐木肽使用情况评估的5年无事件生存期，次要终点为总生存期。

研究作者指出，本研究(纳入近400例非转移性骨肉瘤患者)的核心发现是：对于Pgp阳性且对新辅助化疗组织学反应不佳的患者，大剂量异环磷酰胺联合米伐木肽或可作为挽救治疗方案。此外，研究证实，诱导化疗组织学反应不佳、诊断时碱性磷酸酶(ALP)水平升高，是患者预后不良的预测因素。

研究局限性与未来方向

本研究为对前瞻性收集数据的回顾性分析。此类临床试验的主要局限性在于缺乏对照组——由于罕见病辅助治疗场景下开展随机试验存在固有困难，因此无法设置对照。目前，UNIFRA研究正在进行中，该研究将验证“高风险患者(定义为诊断时已发生转移或对诱导化疗反应不佳)可能从米伐木肽治疗中获益”这一假设，其结果值得期待。

自2021年起，意大利已启动一项观察性研究(ISG/AIEOPOS2Oss)，旨在收集骨肉瘤的真实世界数据。基于本研究结果，意大利国家指南推荐：受监管限制，米伐木肽可用于30岁以下、新辅助化疗后呈部分缓解的患者，并建议联合大剂量异环磷酰胺使用。同样，在西班牙，本研究结果也为米伐木肽的处方应用提供了依据，推动其合理使用。

未来，在欧洲FOSTER-Cabos试验中，研究者可根据自身判断决定是否使用米伐木肽。该试验将针对“初始化疗后未进展的局限性或转移性骨肉瘤患者”，随机评估卡博替尼(cabozantinib)维持治疗的疗效；同时，试验还将设置导入期，评估米伐木肽联合卡博替尼治疗的可行性。

研究作者表示，明确米伐木肽治疗的预测因素，据此筛选患者并制定分层治疗方案，有望提高治疗的成本效益。目前，一项针对治疗前样本的转化基因组测序研究正在进行中，旨在识别可能对米伐木肽有反应的患者亚组。