贝拉西普(NULOJIX)的说明书

贝拉西普(NULOJIX)是一种免疫抑制剂，属于融合蛋白类药物。贝拉西普的主要功能是作为选择性T细胞共刺激通路的阻断剂，通过与抗原递呈细胞(APCs)上的CD80或CD86分子结合，阻断CD28介导的T淋巴细胞共刺激信号，从而抑制T细胞活化。贝拉西普最初于2011年6月被美国FDA批准用于预防成年肾移植患者的急性排异反应。目前贝拉西普尚未在国内上市，本文就贝拉西普的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.成人肾移植受者

贝拉西普适用于预防接受肾移植的成人患者的器官排斥反应。贝拉西普将与巴利昔单抗诱导、霉酚酸酯和皮质类固醇联合使用。

2.使用限制

⑴贝拉西普仅用于EBV血清阳性的患者。

⑵尚未确定贝拉西普用于预防肾脏以外的移植器官的器官排斥反应。

贝拉西普

(二)用法用量

1.成人肾移植受者的剂量

⑴贝拉西普应与巴利昔单抗诱导、霉酚酸酯(MMF)和皮质类固醇联合使用。在临床试验中，前6周皮质类固醇的中位剂量(第25至75百分位)逐渐减少至每天约15mg(10至20mg)，并在移植后的前6个月保持在每天约10mg(5至10mg)。皮质类固醇的使用应符合贝拉西普临床试验经验。

⑵由于主要累及中枢神经系统(CNS)的移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)、进行性多灶性脑白质病(PML)和严重中枢神经系统感染的风险增加，不建议使用高于推荐剂量的贝拉西普或更频繁给药。

⑶贝拉西普仅用于静脉输注。患者在使用贝拉西普之前不需要预先用药。

⑷给药说明见表1。

①贝拉西普的总输注剂量应以移植时患者的实际体重为依据，在治疗过程中不得修改，除非体重变化大于10%。

②贝拉西普的规定剂量必须被12.5mg整除，以便使用重新配制的溶液和提供的无硅胶一次性注射器准确配制剂量。可整除的增量为0、12.5、25、37.5、50、62.5、75、87.5和100。例如：

病人体重64公斤，剂量为每公斤10mg。

计算剂量：64kg×10mg/kg=640mg

640mg以下和640mg以上可被12.5mg平均整除的最接近剂量是637.5mg和650mg。

最接近640mg的剂量是637.5mg。因此，患者的实际处方剂量应为637.5mg。

表1：贝拉西普用于肾移植受者的剂量*

*给患者开的剂量必须被12.5mg整除(见上面的说明；例如，可整除的增量为0、12.5、25、37.5、50、62.5、75、87.5和100)。

2.准备和使用说明

⑴贝拉西普仅用于静脉输注。

注意：贝拉西普必须仅使用每个样品瓶随附的无硅胶一次性注射器进行复溶/制备。

⑵如果不含硅胶的一次性注射器掉落或被污染，请使用库存中新的不含硅胶的一次性注射器。

⑶给药准备

①计算提供总输注剂量所需的贝拉西普瓶数。每瓶含有250mg的贝拉西普冻干粉。

②用10.5mL合适的稀释剂重新配制每瓶的贝拉西普内容物，使用每瓶附带的无硅胶一次性注射器和18-21号针头。合适的稀释剂包括：无菌注射用水(SWFI)、0.9%氯化钠(NS)或5%葡萄糖水溶液(D5W)。

注意：如果不小心使用与提供的注射器不同的注射器复溶贝拉西普粉末，溶液可能会产生一些半透明颗粒。丢弃使用硅化注射器制备的任何溶液。

③要重新配制贝拉西普粉末，请取下小瓶的翻盖并用酒精棉签擦拭顶部。通过橡胶塞的中心将注射器针头插入小瓶，并将稀释剂流(10.5mLSWFI、生理盐水或D5W)导向小瓶的玻璃壁。

④为了最大限度地减少泡沫的形成，旋转小瓶并轻轻旋转倒置，直到内容物完全溶解。避免长时间或剧烈的搅动。不要摇晃。

⑤复溶后的溶液含有25mg/mL的贝拉西普浓度，应为澄清至微乳白色，无色至淡黄色。如果出现不透明颗粒、变色或其他异物，请勿使用。

⑥计算提供总输注剂量所需的复溶25mg/mL贝拉西普溶液的总体积。

25mg/mL贝拉西普溶液体积(mL)=处方剂量(mg)÷25mg/mL

⑦静脉输注前，必须用合适的输注液(NS或D5W)进一步稀释所需体积的复溶贝拉西普溶液。贝拉西普用以下物质复溶：

SWFI应用NS或D5W进一步稀释

NS应进一步用NS稀释

D5W应进一步用D5W稀释

⑧从适当大小的输液袋或输液瓶中取出一定量的输液，该量等于提供处方剂量所需的复溶贝拉西普溶液的量。使用用于复溶的相同无硅胶一次性注射器，从小瓶中抽取所需量的贝拉西普溶液，将其注入输液袋或输液瓶，并轻轻旋转输液袋或输液瓶以确保混合。

输注袋或瓶中的最终浓度应在2mg/mL至10mg/mL之间。通常情况下，对大多数患者来说，100mL的输注量是合适的剂量，但总输注量从50mL到250mL不等。瓶中剩余的未使用的溶液必须丢弃。

⑨给药前，应目视检查贝拉西普输液是否有颗粒物质和变色。如果观察到任何颗粒物质或变色，请丢弃输液。

⑩整个贝拉西普输注应在30分钟内进行，且必须使用输液器和无菌、无热原、低蛋白结合过滤器(孔径为0.2至1.2µm)进行输注。

⑷应立即将复溶的溶液从小瓶转移到输液袋或瓶中。贝拉西普输注必须在贝拉西普冻干粉复溶后24小时内完成。如果不立即使用，可将输注溶液储存在2℃至8℃的冷藏条件下，并避光保存长达24小时(总共24小时中最多可在室温：20℃至25℃和室内光线下保存4小时)。

⑸将贝拉西普与其他同时输注的药物分开输注。贝拉西普不应与其他药物在同一静脉输液管中同时输注。尚未进行物理或生化相容性研究来评估贝拉西普与其他药物的合用情况。

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，儿童以及老年患者在医生指导下用药。

(四)禁忌症

由于移植后淋巴细胞增生性疾病(PTLD)的风险，主要累及中枢神经系统(CNS)，EBV血清阴性或EBV血清状态未知的移植受者禁用贝拉西普。

(五)副作用

最常见的不良反应(≥20%)为贫血、腹泻、尿路感染、外周水肿、便秘、高血压、发热、移植物功能障碍、咳嗽、恶心、呕吐、头痛、低钾血症、高钾血症和白细胞减少症。

(六)注意事项

1.移植后淋巴细胞增生性疾病

⑴与接受环孢素治疗的患者相比，接受贝拉西普治疗的患者发生移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)的风险增加，主要累及中枢神经系统(CNS)。由于免疫抑制的总负担是PTLD的一个危险因素，不建议使用高于推荐剂量的贝拉西普或更频繁给药，以及高于推荐剂量的合并免疫抑制剂。医生应该在报告新的或恶化的神经、认知或行为体征或症状的患者中考虑PTLD。

⑵EBV血清状态

①与EBV血清阳性患者相比，EBV血清阴性患者发生PTLD的风险更高。EBV血清阳性患者被定义为具有获得性免疫的证据，表现为病毒衣壳抗原(VCA)和EBV核抗原(EBNA)的IgG抗体的存在。

②在开始使用贝拉西普前应确定EB病毒血清学，只有EBV血清学阳性的患者才能使用贝拉西普。EBV血清阴性或血清状态未知的移植受者不应接受贝拉西普治疗。

⑶其他风险因素

①其他已知的PTLD危险因素包括巨细胞病毒(CMV)感染和T细胞消耗治疗。T细胞消耗疗法治疗急性排斥反应应谨慎使用。建议在移植后至少3个月内进行巨细胞病毒预防。

②与EBV血清阳性和CMV血清阳性的患者相比，EBV血清阳性和CMV血清阴性的患者发生PTLD的风险可能更高。由于巨细胞病毒血清阴性的患者患巨细胞病毒疾病(PTLD的已知危险因素)的风险增加，因此巨细胞病毒血清学对PTLD的临床意义仍有待确定；然而，在开具贝拉西普处方时应考虑这些结果。

2.免疫抑制的管理

只有在移植系统免疫抑制剂治疗管理方面经验丰富的医生才能开具贝拉西普处方。接受药物治疗的患者应在配备充足实验室和辅助医疗资源的设施中进行管理。负责维持治疗的医生应掌握患者随访所需的完整信息。

3.其他恶性肿瘤

接受免疫抑制剂(包括贝拉西普)治疗的患者，除移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)外，发生恶性肿瘤(包括皮肤肿瘤)的风险增加。应通过穿防护服和使用高防护系数的防晒霜来限制暴露于阳光和紫外线(UV)下。

4.进行性多灶性脑白质病

⑴进行性多灶性脑白质病(PML)是由JC病毒(一种人类多瘤病毒)引起的一种通常迅速进展和致命的中枢神经系统机会性感染。在贝拉西普的临床试验中，与霉酚酸酯(MMF)和皮质类固醇一起接受贝拉西普的患者报告了两例PML，累积剂量比推荐方案更高，频率更高。由于PML与高水平的整体免疫抑制有关，因此不应超过贝拉西普和伴随免疫抑制剂(包括MMF)的推荐剂量和频率。

⑵在有新的或恶化的神经、认知或行为体征或症状的患者中，医生应考虑PML的鉴别诊断。PML通常通过脑成像、脑脊液(CSF)聚合酶链反应(PCR)检测JC病毒DNA和/或脑活检来诊断。对于任何疑似或确诊的PML病例，应考虑咨询专科医生(如神经科医生和/或传染病专家)。

⑶如果诊断为PML，考虑到对同种异体移植物的风险，应考虑减少或停用免疫抑制。

5.其他严重感染

⑴接受免疫抑制剂(包括贝拉西普)治疗的患者发生细菌、病毒(巨细胞病毒和疱疹)、真菌和原生动物感染(包括机会性感染)的风险增加。这些感染可能导致严重甚至致命的后果。

⑵建议在移植后至少3个月内预防巨细胞病毒。建议移植后预防肺孢子虫病。

⑶肺结核：在临床试验中，接受贝拉西普治疗的患者比接受环孢霉素治疗的患者更容易出现结核病。在开始贝拉西普治疗前，应对患者进行结核病评估和潜伏感染检测。应在使用贝拉西普之前开始治疗潜伏结核感染。

⑷多瘤病毒肾病：除了JC病毒相关的PML病例外，多瘤病毒相关肾病(PVAN)的病例也有报道，主要是由于BK病毒感染所致。PVAN与严重后果相关；包括肾功能恶化和移植肾丢失。对于出现PVAN证据的患者，应考虑减少免疫抑制。医生还应考虑免疫抑制降低对同种异体移植物功能的影响。

6.肝脏移植手术

不建议肝移植患者使用贝拉西普。在一项肝移植患者的临床试验中，与他克莫司对照组相比，使用贝拉西普治疗方案并更频繁地给药，同时使用霉酚酸酯(MMF)和皮质类固醇与更高的移植物损失和死亡率相关。据报道，致命的PML病例发生在接受高于推荐剂量的贝拉西普和MMF的患者中。

7.皮质类固醇最小化治疗的急性排斥反应和移植物丢失

⑴在移植后第3天至第6周期间，贝拉西普联合巴利昔单抗诱导、霉酚酸酯(MMF)和皮质类固醇最小化至每天5mg，与急性排斥反应的发生率和级别增加相关，特别是III级排斥反应。这些III级排斥反应发生在4-6个HLA不匹配的患者中。移植丢失是一些患者III级排斥反应的结果。

⑵皮质类固醇的使用应与贝拉西普临床试验经验一致。

8.免疫接种

在使用贝拉西普治疗期间应避免使用活疫苗，包括但不限于：鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗。

9.与抗胸腺细胞球蛋白共同给药

在初次肾移植受者(有些受者具有同种异体肾移植静脉血栓形成的其他易感风险因素)的上市后经验中，当初始剂量的抗胸腺细胞球蛋白(作为免疫抑制诱导剂)与第一剂贝拉西普共同给药(同时或几乎同时)时，会形成同种异体肾移植静脉血栓。在此类患者中，抗胸腺细胞球蛋白和贝拉西普的联合给药(同时或几乎同时)可能会导致移植肾静脉血栓形成。如果抗胸腺细胞球蛋白(或任何其他细胞消耗诱导治疗)和贝拉西普将同时给药，建议两次给药间隔12小时。

10.从基于CNI的维持方案转换的排斥风险

接受基于CNI的维持方案的患者转换为基于贝拉西普的维持方案会增加急性排斥反应的风险。除非患者对CNI病毒不耐受，否则不建议将稳定的肾移植受者从基于CNI的维持治疗转为基于贝拉他普的维持治疗。

(七)治疗效果

两项开放标签、随机、多中心的主动对照试验评估了贝拉西普在新肾移植中的疗效和安全性。患者接受贝拉西普推荐剂量或更高累积剂量方案，同时辅以巴利昔单抗、霉酚酸酯和皮质类固醇治疗。

试验结果显示，贝拉西普与环孢素方案相比，在治疗停止率上存在差异，但移植物功能延迟发生率相似。因此，在肾移植免疫抑制治疗中，选择合适药物方案并密切监测患者反应至关重要。

(八)药物相互作用

1.霉酚酸酯(MMF)

当患者的治疗在环孢素和贝拉西普之间切换时，监测是否需要调整合并的霉酚酸酯(MMF)剂量，因为环孢素通过防止霉酚酸(MPA)的肠肝再循环来减少MPA的暴露，而贝拉西普则不会：

⑴从贝拉西普改用环孢霉素后，可能需要更高的MMF剂量，因为这可能导致MPA浓度降低并增加移植排斥的风险。

⑵从环孢霉素改用贝拉西普后，可能需要较低的MMF剂量，因为这可能导致MPA浓度升高并增加MPA相关不良反应的风险。

2.细胞色素P450底物

与贝拉西普合用时，经CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A和CYP2C19代谢的药物无需调整剂量。

3.抗胸腺细胞球蛋白

抗胸腺细胞球蛋白(或任何其他细胞消耗诱导治疗)和贝拉西普在首次肾移植受者中(同时或几乎同时)联合给药，特别是那些具有其他同种异体肾移植静脉血栓形成易感危险因素的受者，可能会造成同种异体肾移植静脉血栓形成的风险。

(九)储存条件

⑴贝拉西普冻干粉应在2°C至8°C下冷藏保存。在使用前，将贝拉西普保存在原包装中，并避光。

⑵应立即将重新配制的溶液从小瓶转移到输液袋或瓶中。贝拉西普输注必须在贝拉西普冻干粉配制后24小时内完成。如果不立即使用，可将输注液储存在冷藏条件下：2°C至8°C并避光24小时(总共24小时中最多4小时可处于室温：20°C至25°C和室内光线下)。

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