吡咯替尼(Pyrotinib)的说明书

吡咯替尼(Pyrotinib)是一种新型的乳腺癌治疗药物，被广泛应用于HER2阳性乳腺癌患者的治疗中。HER2(人表皮生长因子受体2)是一种与乳腺癌相关的重要蛋白质，其过度表达会导致肿瘤的增长和扩散。吡咯替尼通过抑制HER2蛋白的功能，有效抑制乳腺癌的发展和进展。吡咯替尼的独特之处在于，它是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，与传统的抗HER2药物(如曲妥珠单抗)相比，具有更高的选择性和更好的渗透能力。这使得吡咯替尼能够更好地抑制HER2信号通路，减少肿瘤细胞的增殖和生存。目前该药物已经在国内上市，本文就吡咯替尼的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.复发/转移性乳腺癌

(1)本品联合卡培他滨，适用于治疗表皮生长因子受体2(HER2)阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用本品前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。

(2)本品与曲妥珠单抗和多西他赛联合，适用于治疗表皮生长因子受体2(HER2)阳性、晚期阶段未接受过抗HER2治疗的复发或转移性乳腺癌患者。

2.早期或局部晚期乳腺癌

(1)本品与曲妥珠单抗和多西他赛联合，适用于表皮生长因子受体2(HER2)阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。

本适应症是基于替代终点病理完全缓解率的提高给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展的辅助治疗研究能否证实本品在早期或局部晚期乳腺癌患者中的长期临床获益。

吡咯替尼

(二)用法用量

本品应在有抗肿瘤药物治疗经验的医生指导下开始使用。

1.HER2检测

在使用本品治疗前，应使用经充分验证的检测方法进行HER2状态的检测。吡咯替尼仅可用于HER2阳性的乳腺癌患者。

2.推荐剂量和给药方法

(1)吡咯替尼推荐剂量为400mg，每日1次，餐后30分钟内口服，每天同一时间服药。连续服用，每21天为一个周期。

(2)如果患者漏服了某一天的吡咯替尼，不需要补服，下一次按计划服药即可。

(3)当与卡培他滨联用治疗复发或转移性乳腺癌患者时，卡培他滨的推荐剂量为1000mg/m²，每日2次口服(早晚各1次，每日总剂量2000mg/m²)，在餐后30分钟内服用(早上一次与吡咯替尼同服)，连续服用14天休息7天，每21天为一个周期。治疗用药应持续直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。

(4)当与曲妥珠单抗和多西他赛联用治疗复发或转移性乳腺癌患者时，曲妥珠单抗的首次给药剂量为8mg/kg，此后每3周给药一次，剂量为6mg/kg。多西他赛的推荐起始剂量为75mg/m²，每3周给药一次。治疗用药应持续直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。

(5)当与曲妥珠单抗和多西他赛联用治疗早期或局部晚期乳腺癌患者时，曲妥珠单抗的首次给药剂量为8mg/kg，此后每3周给剂量为mg/kg。多西他赛的推荐起始剂量为100mg/m²，每3周给药一次，新辅助治疗推荐使用4个治疗周期，(每3周一个治疗周期)，术后使用3个治疗周期5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺(FEC)方案。

有关曲妥珠单抗及多西他赛用药的详细信息，请参见曲妥珠单抗及多西他赛的现行药品说明书。

3.剂量调整

(1)药物不良反应所致的剂量调整

治疗过程中如患者出现不良反应，可通过暂停给药、降低剂量或者停止给药进行管理。对于腹泻、皮肤不良反应可首先进行对症治疗并密切观察。对症治疗后仍未缓解的不良反应，可参考下表。每次暂停均应在不良事件恢复至0~1级且并发症消失后再恢复给药。吡咯替尼的每次连续暂停时间和每个周期累计暂停时间不应超过14天。如暂停给药后患者仍有临床不可控制(即临床治疗或观察≤14天后仍存在，出现≥2次)的不良事件，则在暂停后恢复用药时应减少一个水平的剂量，吡咯替尼允许下调的最低剂量为240mg。

卡培他滨的使用应该根据其现行说明书进行剂量调整，曲妥珠单抗和多西他赛的使用应该根据其现行说明书进行剂量调整。

表1针对不良反应推荐的剂量调整方案(吡咯替尼联合卡培他滨)

按照CTCAE版本4.0分级。CTCAE=不良事件通用术语标准。AST=天门冬氨酸氨基转移酶；ALT=丙氨酸氨基转移酶；ULN=正常值上限

*降低剂量方法参考表3。

表2针对不良反应推荐的剂量调整方案(吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛)

按照CTCAE版本4.0分级。CTCAE=不良事件通用术语标准。ST天门冬氨酸基转移酶；ALT=酸氨基转移酶；ULN=正常值上限。

*降低剂量方法参考表3。

表3吡咯替尼剂量调整方法

*如需进一步降低剂量至240mg/天以下，则终止治疗。

(2)药物相互作用所致的剂量调整

与CYP3A4强抑制剂或中等抑制剂同时使用可导致吡咯替尼暴露量增加，有毒性增加的风险。本品治疗期间应避免合并使用CYP3A4强抑制剂，吡咯替尼合并使用CYP3A4中等抑制剂时，建议下调吡咯替尼剂量至80mg。

吡咯替尼治疗期间应避免合并使用CYP3A4强诱导剂或中等诱导剂。

4.特殊人群的使用

(1)儿童患者：

尚缺乏吡咯替尼在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。不推荐18岁以下患者使用。

(2)老年患者：

吡咯替尼在老年患者中的使用经验有限，建议对于65岁以上的患者应根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。

(3)肝功能不全患者：

轻度肝功能不全患者无需调整剂量。尚无中、重度肝功能不全患者的数据。由于本品主要经肝脏代谢，中、重度肝功能不全的患者不推荐使用。

(4)肾功能不全患者：

轻度肾功能不全患者无需调整剂量。中度肾功能不全患者的数据有限，尚无重度肾功能不全患者的数据。肾功能不全患者仍应在医师指导下谨慎使用吡咯替尼。

(三)适用人群

成人。儿童、哺乳期妇女及年老体弱者应在医生指导下使用。

(四)禁忌

已知对吡咯替尼或本品任何成份过敏者禁用。

(五)副作用

1.最常见(≥20%)的不良反应包括：

腹泻、呕吐、恶心、口腔黏膜炎、手足综合征、食欲下降、低钾血症、乏力、血胆红素升高、丙氨酸氨基转移酶ALT升高、天门冬氨酸氨基转移酶AST升高、血红蛋白降低、白细胞计数降低、嗜中性粒细胞计数降低。

2.3级及以上不良反应包括：

手足综合征、腹泻、白细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、呕吐、皮疹、高甘油三酯血症和AST升高。

3.导致中断或停止吡咯替尼治疗的不良反应包括：

腹泻、呕吐、ALT升高和皮疹。

(六)注意事项

1.腹泻

腹泻是吡咯替尼最常见的不良反应。吡咯替尼引起的腹泻发生时间通常较早，单次腹泻的持续时间较短，但可反复发生。治疗的第一周期是3级腹泻的高发期，腹泻的发生率随治疗周期的增加呈现下降趋势。经过对症治疗、暂停用药或下调药物剂量，绝大多数的腹泻可得到控制。吡咯替尼治疗期间患者应关注排便性状和频率的变化，发现大便不成形时，尽早开始抗腹泻治疗。抗腹泻治疗药物首选洛哌丁胺，建议起始剂量为4mg，当日腹泻每增加一次则加服2mg，每日总量不应超过16mg。如出现3级腹泻、或1~2级腹泻伴并发症时，患者应立即暂停吡咯替尼并联系医师，在医师指导下尽早开始对症治疗。对于治疗期间频繁发生腹泻的患者及≥65岁的老年患者，应警惕发生严重腹泻的可能。持续或严重腹泻可能导致脱水，进而可能引起肾损伤。患者如有脱水风险，应补充足够的液体并监测肾功能和电解质;如发生脱水，应给予补液和电解质。

2.肝脏功能异常

肝脏功能异常表现为转氨酶升高(包括ALT升高和AST升高)、胆红素升高(包括总胆红素升高、结合胆红素升高和非结合胆红素升高)、γ-谷氨酰转移酶升高和碱性磷酸酶升高，以1~2级为主，肝功能异常可能发生在用药后数天或数个月之后，多数经暂停或调整剂量后均可恢复。开始吡咯替尼治疗前应检查肝功能，治疗开始后的前3个周期，需每个周期(3周)监测一次肝功能，之后每2~3个周期(6~9周)监测一次肝功能，包括ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素，如有异常，应增加监测频率。如果发现严重的肝功能异常应中止治疗。中、重度肝功能不全可能面临肝脏毒性风险，不推荐使用。

3.皮肤反应

手足综合征(手掌和足底红肿疼痛、水疱或皮疹)是吡咯替尼和卡培他滨的常见不良反应，严重时可能影响日常生活或工作。如果发生手足综合征，患者应加强日常皮肤护理，使用润肤霜或润滑剂，保持皮肤清洁，避免继发感染，避免压力或摩擦，在医师指导下可使用皮肤外用药对症治疗。需要注意，具有相同作用机制的同类药物已有严重皮肤不良反应的个例报道，包括多形红斑、Steven-Johnson综合征(SJS)、中性表皮坏死松解症(TEN)。如发生2级或以上皮肤不良反应，应根据剂量调整指导原则进行处理。

4.血液学不良反应

毗咯替尼联合卡培他滨用于治疗复发或转移性乳腺癌患者可能会发生白细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、血小板降低，因此使用毗咯替尼前患者应进行血常规检查，治疗期间还应定期监测患者的血常规。

5.OT间期延长

同类药物中有报道导致OT间期延长的情况。鉴于OT间期延长本身的风险且不能排除吡咯替尼引起该效应的可能性，在开始使用吡咯替尼前，应纠正患者的低钾血症、低镁血症或低钙血症。在患者具有下列情况时，应对吡咯替尼的用药过程保持警惕：

1)心脏基础疾病或特殊情况：如充血性心力衰竭等，前期累积高剂量蒽环类治疗。

2)先天性长OT间期综合征。

3)低钾血症、低钙血症、低镁血症。

4)同时使用2种或以上的导致OT间期延长的药物。

6.左室射血分数(LVEF)下降

目前大量人群长期暴露于吡咯替尼的数据有限。在开始本品治疗前，应进行LVEF评估，确认接受本品治疗前LVEF在正常值范围内。在本品治疗过程中，应定期监测患者的LVEF，以确保LVEF不低于正常值下限。吡咯替尼治疗期间，如患者发生LVEF明显下降，应根据剂量调整指导原则进行处理。

7.与其他药物的相互作用

本品治疗期间应避免合并使用CYP3A4强抑制剂、强诱导剂或中等诱导剂。如治疗期间需要使用CYP3A4中等抑制剂，见用法用量中吡咯替尼的剂量调整。尚未开展吡咯替尼与CYP3A4弱抑制剂或弱诱导剂的体内相互作用研究。

(七)治疗效果

1.新辅助治疗吡咯替尼、曲妥珠单抗和多西他赛治疗HER2阳性乳腺癌的效果

试验设计：

在这项多中心、双盲、3期研究中，患有HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的初治女性被随机分配(1:1)接受四个新辅助周期的口服吡咯替尼或安慰剂治疗。400mg每天一次，加上每3周静脉注射曲妥珠单抗和多西紫杉醇。

试验结果：

吡咯替尼组的tpCR率为41.0%，而安慰剂组为22.0%。新辅助治疗后，吡咯替尼组每位研究者的客观缓解率为91.6%，安慰剂组为81.9%，结果增加了9.7%。最常见的3级或更严重不良事件是腹泻、中性粒细胞减少症，以及下降白细胞计数。新辅助治疗期间没有死亡报告。

试验结论：

与安慰剂、曲妥珠单抗和多西他赛相比，新辅助吡咯替尼、曲妥珠单抗和多西他赛显着提高了tpCR率，且毒性可控，为HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌提供了新的选择。

(八)药物相互作用

1.其他药物对吡咯替尼的影响：

(1)CYP3A4相关药物

吡咯替尼主要由CYP3A4酶催化代谢。目前已完成伊曲康唑、氟康唑、利福平、依非韦伦和奥美拉唑对吡咯替尼的药代动力学影响临床研究。

本品治疗期间，应避免合并使用CYP3A4强抑制剂、CYP3A4强诱导剂、CYP3A4中等诱导剂。合并使用CYP3A4中等抑制剂时，建议下调吡咯替尼剂量至80mg。

(2)质子泵抑制剂

吡咯替尼联合奥美拉唑(质子泵抑制剂)用药后，吡咯替尼在健康受试者体内的暴露量、消除半衰期和表观清除率与单用吡咯替尼相比，无明显差异。

(3)转运蛋白

体外研究结果表明，吡咯替尼是P-糖蛋白(P-gp)和BCRP转运蛋白的底物，抑制P-gp和BCRP的药物可能会增加吡咯替尼的暴露量。吡咯替尼不是有机阴离子转运多肽OATP1B1和OATP1B3的底物。

2.吡咯替尼对其他药物的影响

体外研究结果显示，吡咯替尼对CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4酶系均没有明显的抑制作用，但吡咯替尼对CYP2C19酶系有较弱的抑制作用，同时使用经CYP2C19酶代谢的药物可能会提高该药物的血药浓度。吡咯替尼对CYP3A有NADPH依赖性的时间依赖性抑制，体外酶诱导试验显示，吡咯替尼对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4无诱导潜能。

(九)储存条件

密封，在25℃以下干燥处保存。启封后保存不得超过一个月。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。