CLL药品汇总（一）苯丁酸氮芥、甲强龙、杜韦利西布

1.苯丁酸氮芥

苯丁酸氮芥药品图

（1）适应症：

①霍奇金病、数种非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、晚期卵巢腺癌。

②本品对于部分乳腺癌病人也有明显的疗效。

（2）推荐剂量：

①霍奇金病：

单一用药剂量一般为0.2 mg/kg/天，持续治疗4至8周。本品通常作为联合化疗方案的组成药物，有多种组合方案。该药还可替代氮芥，使毒性减轻且疗效相同。

②非霍奇金淋巴瘤：

1）起始单一用药剂量一般为0.1-0.2 mg/kg/天，4-8周，此后进行维持治疗，可减少剂量或改为间歇用药。

2）本品通常用于治疗晚期弥漫性淋巴细胞性淋巴瘤以及行放疗后复发的病人。

3）对于晚期非霍奇金淋巴细胞性淋巴瘤，单药治疗和联合化疗的总缓解率无明显差别。

③慢性淋巴细胞白血病：

1）通常在病人已出现症状或外周血细胞计数提示已有骨髓受损（而不是骨髓衰竭）时开始使用本品。

2）本品的初始剂量为0.15 mg/kg/天，用至全血白细胞降到10000/ μl；第一疗程结束后4周可再次用药，剂量为0.1 mg/kg/天。

3）骨髓衰竭患者应首选强的松龙治疗，待有骨髓再生表现后，方可开始使用本品。

④瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症：

本品是治疗方法之一，推荐的起始剂量为6-12 mg/天，直至出现白细胞减少症，随后推荐剂量视病情而定，减至2-8 mg/天。

⑤卵巢癌：

1）单一用药：一般剂量为0.2 mg/kg/天，4至6周；也可以用0.3 mg/kg/天直至白细胞减少。

2）维持剂量：一日0.2 mg/公斤体重，并且白细胞可维持在4000/mm³以下；实际应用时，维持疗程可以用药2-4周，每疗程间相隔2-6周。

⑥晚期乳腺癌：

1）单一用药的一般剂量为0.2 mg/kg/天，用药6周。

2）本品可与强的松龙联合应用，如不考虑体重，按14-20 mg/天给药超过4-6周，通常不会发生严重的造血抑制；本品也可与甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶及强的松龙联合使用，剂量为5-7.5 mg/m²体表面积/天。

（3）试验疗效：

苯丁酸氮芥一般为联合用药，奥托珠单抗＋苯丁酸氮芥中位无进展生存期为26.7个月，利妥昔单抗＋苯丁酸氮芥为16.3个月。

2.甲基强的松龙（HDMP）

甲基强的松龙药品图

（1）适应症：

除非用于某些内分泌疾病的替代治疗，糖皮质激素仅仅是一种对症治疗的药物。

①抗炎治疗

1）风湿性疾病：

作为短期使用的辅助药物（帮助患者度过急性期或危重期），用于创伤后骨关节炎、骨关节炎引发的滑膜炎、类风湿性关节炎，包括幼年型类风湿性关节炎（个别患者可能需要低剂量维持治疗）、急性或亚急性滑囊炎、上踝炎、急性非特异性踺鞘炎、急性痛风性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎。

2）胶原疾病（免疫复合物疾病）：

用于下列疾病危重期或维持治疗：系统性红斑狼疮（和狼疮性肾炎）、急性风湿性心肌炎、全身性皮肌炎（多发性肌炎）、结节性多动脉炎、古德帕斯彻综合征（Good Pasture’s Syndrome）。

3）皮肤疾病：

天疱疮、严重的多形红斑（Stevens-Johnson综合征）、剥脱性皮炎、大疱疱疹性皮炎、严重的脂溢性皮炎、严重的银屑病、蕈样真菌病、荨麻疹。

4）过敏状态：

用于控制如下以常规疗法难以处理的严重的或造成机能损伤的过敏性疾病：支气管哮喘、接触性皮炎、异位性皮炎、血清病、季节性或全年过敏性鼻炎、药物过敏反应、荨麻疹样输血反应、急性非感染性喉头水肿（肾上腺素为首选药物）。

5）眼部疾病：

严重的眼部急、慢性过敏和炎症，例如：眼部带状疱疹、虹膜炎、虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、扩散性后房色素层炎和脉络膜炎、视神经炎、交感性眼炎。

6）胃肠道疾病：

帮助患者度过以下疾病的危重期：溃疡性结肠炎（全身治疗）、局限性回肠炎（全身治疗）。

7）呼吸道疾病：

肺部肉瘤病、铍中毒、与适当的抗结核化疗法合用于暴发性或扩散性肺结核、其它方法不能控制的吕弗勒氏综合征（Loeffler’s Syndrom）、吸入性肺炎。

8）水肿状态：

用于无尿毒症的自发性或狼疮性肾病综合征的利尿及缓解蛋白尿。

②免疫抑制治疗：

1）器官移植：

治疗血液疾病及肿瘤。

2）血液疾病：

获得性（自身免疫性）溶血性贫血、成人自发性血小板减少性紫癫（仅允许静脉注射，禁忌肌内注射）、成人继发性血小板减少、幼红细胞减少（红细胞性贫血）、先天性（红细胞）再生不良性贫血。

3）肿瘤：

用于下列疾病的姑息治疗：成人白血病和淋巴瘤、儿童急性白血病。

③治疗休克：

继发于肾上腺皮质机能不全的休克或因可能存在的肾上腺皮质机能不全而使休克对常规治疗无反应（常用药是氢化可的松；若不希望有盐皮质激素活性，可使用甲泼尼龙）。对常规治疗无反应的失血性、创伤性及手术性休克。尽管没有完善的（双盲对照）临床研究，但动物实验的资料显示本品可能对常规疗法（例如：补液）无效的休克有效。

④其它：

1）神经系统：

由原发性或转移性肿瘤或手术及放疗引起的脑水肿、多发性硬化症急性危重期、急性脊髓损伤。治疗应在创伤后8小时内开始。

2）与适当的抗结核化疗法合用，用于伴有蛛网膜下腔阻塞或趋于阻塞的结核性脑膜炎。

3）累及神经或心肌的旋毛虫病。

4）预防癌症化疗引起的恶心、呕吐。

⑤内分泌失调：

1）原发性或继发性肾上腺皮质机能不全。

2）急性肾上腺皮质机能不全。

以上疾病，氢化可的松或可的松为首选药物；如有需要，合成的糖皮质激素可与盐皮质激素合用。

已知患有或可能患有肾上腺机能不全的患者，在手术前和发生严重创伤或疾病时给药尚不明确。

3）先天性肾上腺增生。

4）非化脓性甲状腺炎。

5）癌症引起的高钙血症。

（2）推荐剂量：

作为对生命构成威胁的情况的辅助药物时，推荐剂量为30 mg/kg，至少用30分钟静脉注射。根据临床需要，此剂量可在医院内于48小时内每隔4~6小时重复一次。

①冲击疗法，用于疾病严重恶化和/或对常规治疗（如：非甾体类抗炎药，金盐及青霉胺）无反应的疾病。

建议方案：

类风湿性关节炎：

1）1 g/天，静脉注射，用1、2、3或4天；

2）1 g/月，静脉注射，用6个月。

因大剂量皮质类固醇能引起心律失常，因此仅限在医院内使用本治疗方法，以便及时做心电图及除颤。每次应至少用30分钟给药，如果治疗后一周内病情无好转或因病情需要，本治疗方案可重复。

②预防肿瘤化疗引起的恶心及呕吐：

建议方案：

1）关于化疗引起的轻至中度呕吐：

在化疗前1小时、化疗开始时及化疗结束后，以至少5分钟静脉注射本品250 mg。在给予首剂本品时，可同时给予氯化酚噻嗪以增强效果。

2）关于化疗引起的重度呕吐：化疗前1小时，以至少5分钟静脉注射本品250 mg，同时给予适量的灭吐灵或丁酰苯类药物，随后在化疗开始时及结束时分别静脉注射本品250 mg。

③急性脊髓损伤：

1）治疗应在损伤后8小时内开始。

2）对于在损伤3小时内接受治疗的患者：初始剂量为每公斤体重30 mg甲泼尼龙，在持续的医疗监护下，以15分钟静脉注射。大剂量注射后应暂停45分钟，随后以5.4 mg/kg/小时的速度持续静脉滴注23小时。应选择与大剂量注射不同的注射部位安置输液泵。

3）对于在损伤3~8小时内接受治疗的患者：初始剂量为每公斤体重30 mg甲泼尼龙，在持续的医疗监护下，以15分钟静脉注射。大剂量注射后应暂停45分钟，随后以5.4 mg/kg/小时的速度持续静脉滴注47小时。

4）仅此适应症能以此速度进行大剂量注射，并且应在心电监护并能提供除颤器的情况下进行。短时间内静脉注射大剂量甲泼尼龙（以不到10分钟的时间给予大于500 mg的甲泼尼龙）可能引起心律失常、循环性虚脱及心脏停搏。

④其它适应症：

1）初始剂量从10 mg到500 mg不等，依临床疾病而变化。大剂量甲泼尼龙可用于短期内控制某些急性重症疾病，如：支气管哮喘、血清病、荨麻疹样输血反应及多发性硬化症急性恶化期。≤250 mg的初始剂量应至少用5分钟静脉注射；＞250 mg的初始剂量应至少用30分钟静脉注射。根据患者的反应及临床需要，间隔一段时间后可静脉注射或肌内注射下一剂量。皮质类固醇只可辅助，不可替代常规疗法。

2）婴儿和儿童可减量，但不仅仅是依据年龄和体格大小，而更应考虑疾病的严重程度及患者的反应。每24小时总量不应少于0.5 mg/kg。

3）用药数天后，必须逐量递减用药剂量或逐步停药。如果慢性疾病自发缓解，应停止治疗。长期治疗的患者应定期作常规实验室检查，如：尿常规，饭后小2时血糖，血压和体重，胸部X线检查。有溃疡史或明显消化不良的患者应作上消化道X线检查。中断长期治疗的患者也需要作医疗监护。

4）本品可通过静脉注射、肌内注射或静脉滴注给药，紧急情况的治疗应使用静脉注射。静脉注射（肌内注射）时，按指导方法配制溶液。

（3）用法：

①关于使用双室瓶的指导：

1）按下塑料推动器，使稀释液流入下层瓶室。

2）轻轻摇动药瓶。

3）除去塞子中心的塑料袢。

4）用适当的消毒剂消毒顶部橡皮头。

5）将针头垂直插入橡皮头中心直至可以见到针尖，倒转药瓶并抽取药液。

②关于使用小瓶的指导：

在无菌的环境下将灭菌注射用水加入含无菌粉末的小瓶。

③制备输注溶液：

首先按指示制备溶液。起始治疗方法可能是用至少5分钟（剂量小于或等于250 mg）或至少30分钟（剂量大于250 mg）静脉注射甲泼尼龙；下一剂量可能减少并用同样方法给药。如果需要，该药物可稀释后给药，方法为将已溶解的药品与5%葡萄糖水溶液、生理盐水或5%葡萄糖与0.45%氯化钠的混合液混合。双室瓶包装配制后的溶液在12小时内物理和化学性质保持稳定，小瓶包装配制后的溶液应立即使用。

（4）试验疗效：

联合利妥昔单克隆抗体治疗可增强甲基强的松龙（HDMP）的治疗效果。Dungarwalla等报道利妥昔单克隆抗体联合甲基强的松龙（HDMP）对比单用甲基强的松龙（HDMP）的疗效治疗对氟达拉滨耐药的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的疗效：总有效率93%VS 43%，其中包括完全缓解率14%VS 0%，Castro等报道14例对氟达拉滨耐药的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者经3个疗程利妥昔单克隆抗体联合甲基强的松龙（HDMP）治疗后总有效率93%，完全缓解率36%，中位进展时间15个月，中位至下次治疗时间22个月。

3.Duvelisib（杜韦利西布）

Duvelisib（杜韦利西布）药品图

（1）适应症：

适用于在至少两次治疗后复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的成人患者的治疗。

（2）推荐剂量：

①推荐剂量为25 mg，口服胶囊，每日两次，伴食或不食。一个周期为28天。这些胶囊应该整个吞下，建议患者不要打开、打碎或咀嚼胶囊。

②告知病人，如果错过的剂量少于6小时，请立即服用错过的剂量，并像往常一样服用下一次剂量。如果错过的剂量超过6小时，建议病人等待并在正常时间服用下一次剂量。

（3）剂量调整：

①不良反应的剂量调整：

表1 杜韦利西布剂量修改和毒性管理

表2 剂量调整水平

②与CYP3A4抑制剂同时使用的剂量修改：

当与强CYP3A4抑制剂（如酮康唑）合用时，将杜韦利西布的剂量减少到15 mg，每日两次。

③与CYP3A4诱导剂同时使用的剂量修改：

1）避免杜韦利西布与强效CYP3A4诱导剂合用。

2）避免杜韦利西布与中度CYP3A4诱导剂联合用药。如果不能避免与中度CYP3A4诱导剂联合用药，在与中度CYP3A4诱导剂联合用药的第12天增加杜韦利西布的剂量，如表3所建议。

表3 与中度CYP3A4诱导剂一起使用的推荐剂量修改

在诱导剂停用至少14天后，按开始使用中度CYP3A4诱导剂前的剂量恢复杜韦利西布。

（4）试验疗效：

一项3期临床试验显示，与使用奥法木单抗的对照组相比，接受杜韦利西布治疗的患者，其无进展生存期（PFS）有显著延长（治疗组中位PFS：13.3个月，对照组中位PFS：9.9个月），患者疾病出现进展或死亡的风险降低了48%。