用于治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因存在双拷贝F508del突变的囊性纤维化的患者
美国VERTEX PHARMS INC
Orkambi片适用于6岁及以上的囊性纤维化(CF)患者，这些患者囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因F508del突变纯合
Orkambi只能由有CF治疗经验的医生开处方，如果患者的基因型未知，则应进行准确和经过验证的基因分型方法，以确认CFTR基因的两个等位基因上均存在F508del突变
表1：6岁及以上患者的推荐剂量
患者可以在一周中的任何一天开始治疗
本药应与含脂肪的食品一起服用，含脂肪的膳食或零食应在给药前或之后食用
如果错过剂量后少于6小时，预定剂量应与含脂肪的食物一起服用，如果过去时间超过6小时，应指示患者等待下一次预定剂量，双倍的剂量不应被用来弥补被遗忘的剂量
当目前正在服用Orkambi的患者开始使用CYP3A抑制剂时，不需要调整剂量，然而，当服用强CYP3A抑制剂的患者开始治疗时，在治疗的第一周应减少到每天1片，以实现腔内的稳态诱导作用，在此期间之后，应继续使用推荐的每日剂量（见表2 ）
表2：服用强CYP3A抑制剂的患者的治疗开始时间
如果治疗中断超过一周，然后在服用强CYP3A抑制剂的同时重新开始治疗，则在重新开始治疗的第一周，剂量应减少到每天1片（见表2），在此期间之后，应继续使用推荐的每日剂量
（1）肾损害患者的使用
对于轻至中度肾功能损害的患者，不需要调整剂量，对于患有严重肾功能损害（肌酐清除率小于或等于30 mL/min）或终末期肾病的患者，应谨慎使用
（2）肝损害患者的使用
对于轻度肝损害（Child-PughA类）患者，不需要调整剂量，对于中度肝损害（Child-PughB级）的患者，建议减少剂量，目前还没有在严重肝损伤患者（Child-PughC级）中使用该药物的经验，但预计暴露量将高于中度肝损伤患者，因此，在权衡了治疗的风险和益处后，对于严重肝损伤的患者应谨慎使用，减少剂量
对于中度或重度肝功能损害患者的剂量调整，（见表3）
（3）儿科人群
Orkambi在1岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定，没有可用数据，因此不建议在儿科人群中使用此药
用于口服，应指导患者整片吞下，患者不应咀嚼、打破或溶解药
1、最常见的不良反应是呼吸困难(14.0%)、腹泻(11.0%)和恶心(10.2%)
2、严重不良反应包括肝胆事件，如转氨酶升高(0.5%)、胆汁淤积性肝炎(0.3%)和肝性脑病(0.1%)
对本药任何成分过敏的患者禁止使用
密封、30℃以下干燥处保存
6岁以上的囊性纤维化患者
Lumacaftor（Orkambi成分之一）是CYP3A的强诱导剂，而ivacaftor（Orkambi成分之一）在单药治疗时是CYP3A的弱抑制剂，当与lumacaftor/ivacaftor（Orkambi）同时使用时，其他药物有可能影响lumacaftor/ivacaftor（Orkambi），并且lumacaftor/ivacaftor（Orkambi）也有可能影响其他药物。
（1）目前正在服用Orkambi片的患者开始使用CYP3A抑制剂时，不需要调整剂量，然而，当使用强CYP3A抑制剂的患者使用Orkambi时，应调整剂量，当与中度或弱CYP3A抑制剂一起使用时，不建议调整剂量
（2）CYP3A强抑制剂：伊曲康唑（广谱抗真菌药）、酮康唑（广谱抗真菌药）、伏立康唑（广谱抗真菌药）、阿扎那韦（艾滋）、利托那韦（抗病毒）、克拉霉素（抗生素）
（1）Ivacaftor（Orkambi成分之一）是CYP3A4和CYP3A5的底物，因此，不建议Orkambi片与强CYP3A诱导剂共同给药，当与中度或弱CYP3A诱导剂一起使用时，不建议调整剂量
（2）CYP3A强诱导剂：利福平（抗结核）、利福喷丁：（结核 麻风{抗金黄葡萄球菌}）、苯妥英（抗癫痫、抗心律失常、三叉神经痛{精神类}）、卡马西平（癫痫 三叉神经痛{镇痛药}）、巴比妥（抑制中枢神经系统、抗惊厥、抗癫痫）、圣约翰草（治疗抑郁症焦虑烦躁、失眠）
（1）Lumacaftor（Orkambi成分之一）是CYP3A的强诱导剂，不建议与敏感CYP3A底物或治疗指数较窄的CYP3A底物合用
（2）激素避孕药，包括口服、注射、透皮和植入式避孕药，在与Orkambi联合使用时不应被视为有效的避孕方法
（3）CYP3A底物：苯二氮卓类：地西泮、劳拉西泮（镇静催眠、抗焦虑），钙离子通道阻滞剂：①二氢呲啶类：硝苯地平、非洛地平（扩张小动脉），②非二氢呲啶类：缓释异搏定、地尔硫卓缓释胶囊（降心率），那格列奈（糖尿病），麦角碱衍生物（扩血管，用于急慢性脑血管病），激素避孕药：毓婷、金毓婷
（1）体外研究表明，lumacaftor（Orkambi成分之一）有可能同时抑制和诱导 P-gp，此外，一项ivacaftor单药治疗的临床研究表明，ivacaftor（Orkambi成分之一）是P-gp的弱抑制剂，因此，与P-gp底物(如地高辛)同时使用Orkambi可能会改变这些底物的暴露，从而增加这些药物不良反应发生的风险
（2）P-gp底物：帕唑帕尼（晚期肾细胞癌、软组织肉瘤、上皮性卵巢癌、非小细胞肺癌）、依维莫司（晚期肾细胞癌、胰腺神经内分泌瘤）、地高辛（高血压、瓣膜性心脏病、先天性心脏病、房颤、房扑、心动过速）、达比加群酯（非瓣膜性房颤患者的卒中、全身性栓塞）、利伐沙班（术后深静脉血栓和肺栓塞、非瓣膜性房颤患者的卒中、丙肝）、阿哌沙班（术后深静脉血栓）
同时使用Orkambi片可能会改变(即增加或减少)CYP2C8和CYP2C9底物的暴露，减少CYP2C19底物的暴露，并大幅减少CYP2B6底物的暴露
36个月
片剂
美国VERTEX PHARMS INC
lumacaftor ivacaftor
100 mg/125 mg：粉红色，椭圆形的药片（尺寸14×7.6×4.9 mm），一面印有“1V125”的黑色墨水；200 mg/125 mg：粉红色，椭圆形的药片（尺寸14×8.4×6.8 mm），一面印有“2V125”的黑色墨水。
对于一个等位基因F508del突变和另一个等位基因突变的囊性纤维化（CF）患者，预计会导致CFTR缺乏产生或对体外反应无效
在一个等位基因上CFTR基因有门控（III类）突变，在另一个等位基因上有或没有F508del突变，尚未研究F508del突变，由于与依伐卡托联合给药时可显著减少其暴露量，因此这些患者不应使用Orkambi片
（1）呼吸不良反应（如胸部不适、呼吸困难、支气管痉挛和呼吸异常）在Orkambi片开始时更为常见，严重呼吸事件在预测1秒用力呼气量（ppFEV1）<40的患者中更常见，并可能导致药物停用
（2）ppFEV1 < 40患者的临床经验有限，建议在治疗开始期间对这些患者进行额外的监测，在一些患者中，在开始Orkambi片后也观察到FEV1的短暂下降，目前还没有对肺加重患者开始使用腔内导管治疗的经验，对肺加重患者开始治疗是不可取的
在一些使用腔内肌治疗的患者中观察到血压升高，在治疗期间，应定期监测所有患者的血压
囊性纤维化（CF）患者可出现肝功能异常，包括晚期肝病,晚期肝病患者肝功能恶化已有报道,既往存在肝硬化并门静脉高压症的CF患者接受Orkambi片治疗，有肝功能失代偿，包括导致死亡的肝功能衰竭的报道,晚期肝病患者应谨慎使用Orkambi片，且仅在预期获益大于风险的情况下使用，如果在这些患者中使用Orkambi片，应在治疗开始后密切监测并减少剂量
（1）建议在开始使用Orkambi片前评估肝功能检测（谷丙转氨酶、谷草转氨酶和胆红素），在治疗的第一年每3个月评估一次，此后每年评估一次，对于有 ALT、AST 或胆红素升高病史的患者，应考虑更频繁地进行监测
（2）如果出现谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）明显升高，同时伴有或不伴有胆红素升高（谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）> 5 倍正常值上限 [ULN]，或谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）> 3 倍正常值上限 [ULN]，同时伴有胆红素> 2 倍正常值上限 [ULN]和/或临床黄疸），应停止使用Orkambi片并密切跟踪实验室检测，直至异常缓解，应对潜在原因进行彻底调查，并密切跟踪患者的临床进展，转氨酶升高缓解后，应考虑恢复给药的益处和风险
对于严重肾功能损害或终末期肾病患者，建议谨慎使用Orkambi片
建议在开始使用Orkambi片治疗的儿科患者进行基线和随访眼科检查
尚未对接受器官移植的囊性纤维化（CF）患者进行Orkambi片的研究，因此，不建议移植患者使用Orkambi片
本产品每剂含钠量低于1毫摩尔(23毫克)，也就是说基本上“无钠”
（1）Lumacaftor（Orkambi成分之一）是CYP3A的强诱导剂，不建议与敏感CYP3A底物或治疗指数较窄的CYP3A底物合用
（2）激素避孕药，包括口服、注射、透皮和植入式避孕药，在与Orkambi联合使用时不应被视为有效的避孕方法
Ivacaftor（Orkambi成分之一）是CYP3A4和CYP3A5的底物，因此，不建议Orkambi片与强CYP3A诱导剂共同给药
（以上内容均参考自欧洲药监局官网Orkambi说明书英文版 2023.07.27）
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