临床使用瑞戈非尼最常见的不良反应为药物性肝损伤、出血、皮肤毒性(掌足红肿和皮疹)、高血压、心脏缺血性反应，胃肠穿孔、腹泻、粘膜炎、感染、高血压等。

概述

瑞戈非尼（Regorafenib、STIVARGA）作为一种多靶点激酶抑制剂，主要适用于先前接受索拉非尼治疗且耐药的肝细胞癌患者。对于无法再获得治疗的晚期肝细胞癌患者多激酶抑制剂索拉非尼是一线治疗药物，其可以较好地维持肝脏功能。瑞戈非尼是首个也是唯一一个能够显著改善肝细胞癌患者总生存期的二线治疗药物。

不良反应

接受瑞戈非尼片治疗的最明显的毒性反应为药物性肝损伤、出血、皮肤毒性(掌足红肿和皮疹)、高血压、心脏缺血性反应，胃肠穿孔。观察瑞戈非尼治疗患者中发生最频繁不良反应为疲乏、无力、食欲下降、进食量减少、掌足红肿综合征、腹泻、粘膜炎、感染、高血压等。

皮肤病不良反应

一般情况下，这些反应并不致命，但能引起患者身体及心理不适。倘若及时发现处理可减缓症状，提高患者生活质量（qualityoflife，QOL），做好皮肤护理、摄取适量水分、改善生活方式。

服用瑞戈非尼的患者发生皮肤反应的一种特定类型是手-足皮肤反应(HFSR)，发生HFSR的患者在手掌及脚底表现出触物感痛的前驱症状，随着病程发展，又产生伴界限清楚的红斑和类愈伤组织增厚的烧灼样疼痛。HFSR比较典型的是发生于治疗后4周内，因此，在使用瑞戈非尼治疗后应每4周进行评估，前2个疗程至关重要。早期发现并及时治疗可降低反应严重程度，缩短反应发生时间，适当的管理之后可使症状彻底消失。

皮疹

HFSR患者除局部反应之外，身体所有区域也可能出现皮疹或脱屑。通常具有斑丘疹外观，皮肤平面斑点会逐渐凸起硬化，皮肤红疹、瘙痒、光敏性、干燥脱皮，发疱也与这种类型的皮肤反应相关。具体治疗根据发生区域及程度不同而异，对于1级皮疹，建议不调整瑞戈非尼治疗剂量，皮肤局部保湿冷敷，使用皮质类固醇乳膏（2．5％氢化可的松）和局部抗生素可缓解症状，对2级以上皮疹，除以上措施外再口服抗组胺药或抗生素。

高血压

瑞戈非尼与高血压发展相关，主要是由于对VEGF的抑制作用，虽然具体机制尚未完全明确，但已提出多种机制，如血管受损导致新生血管生成障碍，一氧化氮密度降低增加氧化应激导致内皮细胞功能受损，或肾素-血管紧张素-醛固酮系统紊乱等。

在瑞戈非尼治疗前对患者进行血压检查至关重要，治疗开始时，在前2个疗程中每周定期检测血压，此后鼓励患者在家每天自量血压。

口腔炎

口腔炎是化疗中最常见的并发症，可能是脓毒血症发生发展的一个重要因素。口腔炎一般被认为是对口腔黏膜上皮细胞直接毒性损伤的结果。化疗和靶向治疗药物如瑞戈非尼，可通过产生氧自由基或启动转录因子活化而对黏膜表面造成直接DNA损伤，从而引起口腔炎。可以减少口腔炎发生风险的措施有：保持良好的口腔卫生，每次饭后睡前使用软毛牙刷刷牙，经常用不含酒精的漱口水漱口。

肝功能

在CORRECT研究中，经瑞戈非尼治疗后，患者的AST（7.0％）和ALT（5．4％）水平均有所增加，20％患者发现胆红素增加，增加的大部分是1级或2级。GRID试验报告了1例与肝功能障碍相关的死亡。肝功能检查包括巩膜黄疸、皮肤黄疸、小便黄赤、睡眠变化和恶心呕吐。与瑞戈非尼的其他相关毒性一样，这些异常往往发生于治疗早期，通常发生于前2周，所以在治疗开始时要密切监测患者的这些数值，在前2个治疗周期内每2周进行监测，其后每月或根据临床需要进行监测。

蛋白尿

在CORRECT研究中，7％患者有蛋白尿的情况，治疗之前应评估患者的蛋白尿情况，并在治疗期间定期监测。蛋白尿1级继续给予瑞戈非尼，如果蛋白尿是2级，应该测量尿蛋白肌酐比。如果24h尿液收集蛋白含量在3个月内没有改善，建议永久停用瑞戈非尼。在4级蛋白尿（肾病综合征）或血栓性微血管病变的患者中，瑞戈非尼应永久停止使用。

心血管

与该类的其他药物相比，瑞戈非尼治疗期间的血栓栓塞率似乎没有升高。瑞戈非尼还抑制CYP2C9，该酶主要负责代谢华法林。抑制华法林的代谢可能导致出血的风险增加。因此，对瑞戈非尼治疗期间同时接受华法林治疗的患者应该用连续INR试验密切跟踪。如果出现3级出血重复发作或新出现4级出血，瑞戈非尼应永久停用。脑转移瘤患者具有出血死亡的潜在高风险，可排除用瑞戈非尼治疗。

血液学

在CORRECT试验中，不同程度血小板减少的报道例数为15％，其中3、4级血小板减少报道的例数分别为3．4％、0．4％，GRID试验或CORRECT试验均未将血小板减少症列为主要毒性。在14.0％不同程度贫血的CORRECT试验患者中，仅在5．4％和0．4％的患者中分别观察到3或4级贫血。在进行治疗时还是建议定期检测全血细胞计数。

伤口愈合并发症

由于瑞戈非尼作用于多种细胞信号通路，伤口愈合可能受到影响。因此建议在选择性手术前后应停用瑞戈非尼至少4周。建议伤口完全愈合后再重新开始使用瑞戈非尼。对于小的手术，如拔牙，瑞戈非尼应继续使用。如果伤口不能愈合，应停用瑞戈非尼。

小结与展望

瑞戈非尼的不良反应在各种肿瘤类型和患者人群中是可预测的，患者在开始治疗前要进行相关项目的身体检查，治疗过程中医生要能识别早期反应，做出有效处理，密切关注患者身体反应情况，定期评估。