前列腺癌在全球男性恶性肿瘤中的发病率已跃居第2位,成为仅次于肺癌的第二高发病率肿瘤。前列腺癌的危险因素主要为高龄与肥胖,并且在人类发展指数越高的国家,前列腺癌的发病率也随之增加。新一代抗雄药物恩杂鲁胺(enzalutamide )于2012年获批上市,之后作为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的一线治疗方案取得成功,多项Ⅲ期临床试验表明恩杂鲁胺可以将CRPC转移率/死亡率降低71%，那么，恩杂鲁胺治疗前列腺癌的效果如何？

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恩杂鲁胺治疗前列腺癌的效果

研究目的:探讨奥拉帕利联合恩杂鲁胺协同抑制前列腺癌细胞生长的作用机制[1]。

研究方法:利用CCK-8在前列腺癌细胞系C4-2中测定奥拉帕利及恩杂鲁胺的半抑制浓度以及两药联用后的联合指数。通过体外增殖、克隆形成实验、流式细胞术验证两药联用对前列腺癌细胞增殖及凋亡的影响。对联合及单独使用奥拉帕利及恩杂鲁胺处理的前列腺癌细胞进行二代高通量测序并探索两药协同作用的机制。使用免疫荧光观察联用两药后其双链损伤标志物的积累。利用qRT-PCR和Western blot检测协同作用通路关键基因的mRNA及蛋白表达水平。

研究结果:联合指数表明奥拉帕利和恩杂鲁胺在前列腺癌细胞系C4-2中有强协同作用。联合使用两药相较于单药显著抑制细胞增殖及细胞克隆能力。流式细胞仪检测发现联用两药相较于单药显著促进细胞凋亡。免疫荧光发现联用两药后其双链损伤明显增加。二代高通量测序结果分析发现两药联用导致凋亡等通路被激活。mRNA及蛋白检测发现联用两药会导致促凋亡基因肿瘤坏死因子α诱导蛋白2(TNFAIP2)、肿瘤坏死因子α诱导蛋白8样蛋白1(TNFAIP8LI )的高表达以及抗凋亡基因肿瘤坏死因子α诱导蛋白8(TNFAIP8)的低表达。

研究结论:奥拉帕利联合恩杂鲁胺可以促进促凋亡基因TNFAIP2 （TNFAIP8LI的表达,并抑制抗凋亡基因TNFAIP8的表达,从而协同促进细胞凋亡进而抑制前列腺癌细胞生长。

参考文献

[1]董汇昱,周天任,赵旭嵩,倪晨博,梁超,李杰.奥拉帕利联合恩杂鲁胺协同抑制前列腺癌细胞生长的机制研究[J].南京医科大学学报(自然科学版),2022,42(12):1643-1650+1672.