Inclisiran是什么药？

Inclisiran（Leqvio）是由NOVARTIS研发的小分子干扰RNA药物，主要用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常。

适应症

Inclisiran用于治疗成人杂合子家族性高胆固醇血症 (HeFH) 或临床动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) ，可进一步降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)。

作用机制

Inclisiran是一种双链小干扰核糖核酸 (siRNA)，与三触角型N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 结合在有义链上，以促进肝细胞的摄取。在肝细胞中，inclisiran利用RNA干扰机制，指导pcsk9的mRNA催化分解。以增加了LDL-C受体的循环和肝细胞表面的表达，增加了LDL-C的摄取，降低了循环中的LDL-C水平。

临床试验证明Inclisiran疗效

在两个随机、双盲、安慰剂对照试验中，对Inclisiran的疗效进行了研究，这些试验纳入了3457例成人HeFH或临床ASCVD患者。这些患者正在接受最大耐受他汀类药物治疗并需要额外降低LDL-C。在所有试验中，人口统计学和基线疾病特征在治疗组之间是平衡的。

临床动脉粥样硬化性心血管疾病患者LDL-C降低

研究1 (ORION-10，NCT03399370) 是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的18个月试验，其中1561例ASCVD患者随机1:1接受皮下注射。给药LEQVIO 780 mg (n = 270) 或安慰剂 (n = 450)。患者服用最大耐受剂量的他汀类药物伴或不伴其他调脂治疗，需要额外降低LDL-C。根据目前使用他汀类药物或其他脂质修饰疗法对患者进行分层。服用PCSK9抑制剂的患者不包含在内。

研究1的主要疗效指标是LDL-C从基线到510天的百分比变化。LEQVIO组和安慰剂组从基线到510天LDL-C的平均百分比变化差异为-52% (95% CI: -56%，-49%; p<0.0001)。可见Inclisiran可显著降低ASCVD患者LDL-C。此外，观察到的治疗效果在预定的亚组中相似，如性别、年龄、种族、疾病特征、地理区域、是否患有糖尿病、体重指数、基线ldl-c水平和他汀类药物治疗强度。

图1 接受最大耐受性他汀类药物治疗的ASCVD患者18个月内LDL-C与基线相比的平均百分比变化 (研究1)

杂合子家族性高胆固醇血症 (HeFH)患者LDL-C降低

研究2 (ORION-9，NCT03397121) 是一个多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，历时18个月，482例HeFH患者随机1:1接受皮下注射。给药LEQVIO 240 mg (n = 270) 或安慰剂 (n = 450)。HeFH患者服用最大耐受剂量的他汀类药物，同时使用或不使用其他调脂治疗。需要额外的LDL-C降低。本试验不包括服用PCSK9抑制剂的患者。

本试验患者基线时的平均年龄为55岁 (范围: 21 ~ 80岁)，其中22% ≥ 65岁，53% 为女性，94% 为白人，3% 为黑人。3% 是亚洲人，3% 被确定为西班牙裔或拉丁美洲裔。10%的患者有糖尿病。平均基线LDL-C为153 mg/dL。随机分组时，90% 的患者正在接受他汀类药物治疗，74% 的患者正在接受高强度他汀类药物治疗。最常用的他汀类药物是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。

研究2的主要疗效指标是LDL-C从基线到510天的百分比变化。LEQVIO组和安慰剂组从基线到510天LDL-C的平均百分比变化差异为-48% (95% CI: -54%，-42%; p<0.0001)。即Inclisiran显著降低HeFH患者LDL-C。

综上所述，Inclisiran是治疗高血脂的药物，可降低LDL-C。