利奥西呱片

【药物相互作用】药效学相互作用

硝酸盐类药物

临床研究发现，口服最高剂量利奥西呱(2.5mg片剂，每日3次)后4小时和8小时，舌下含服硝酸甘油(0.4mg)的降压效应被加强。因此，禁止利奥西呱与任何形式的硝酸盐类药物或一氧化氮供体药物(例如亚硝酸戊酯)联合应用(参见【禁忌】)。

PDE-5抑制剂

利用动物模型开展的临床前研究结果显示，在利奥西呱与西地那非或伐地那非联合用药的情况下出现降低收缩压的累加效果。随着剂量增大，在某些病例中观察到对收缩压所造成的过度累加效果。

在一项药物相互作用的探索性研究中，纳入7名患有动脉性肺动脉高压且稳定接受西地那非治疗(20mg，每日3次)的患者为研究对象，单次给予利奥西呱(0.5mg和1mg循序给药)显示累加的血流动力学效应。此研究未进行1mg以上剂量利奥西呱的研究。

在一项为期12周联合用药研究中，以18名患有动脉性肺动脉高压，并稳定接受西地那非治疗(20mg，每日3次)和利奥西呱治疗(1~2.5mg，每日3次)的患者为研究对象，并与西地那非单药治疗组相比较。在此研究长期扩展部分(非对照)，西地那非和利奥西呱的联合应用主要因低血压而导致高停药率。在研究人群中，不存在联合用药产生有利临床效果的证据。禁止联合应用利奥西呱和PDE-5抑制剂(例如西地那非、他达拉非、伐地那非)(参见【禁忌】)。

华法林/苯丙香豆素

利奥西呱与华法林联合治疗，不改变抗凝剂所诱导的凝血酶原时间延长。联合使用利奥西呱与其他香豆素类衍生物(例如苯丙香豆素)也不会改变凝血酶原时间。体内研究证明，利奥西呱和CYP2C9底物华法林之间无药代动力学相互作用。

乙酰水杨酸

在人体内，利奥西呱治疗既不促进乙酰水杨酸造成的出血时间延长，也不影响血小板聚集。

其他成分对利奥西呱的影响利奥西呱主要通过细胞色素P450(CYP1A1、CYP3A4、CYP3A5、CYP2J2)介导氧化代谢途径清除。利奥西呱药物原型直接通过胆汁/粪便排泄，以及通过肾小球滤过从肾脏中排泄。酮康唑为强效CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)抑制剂，在体外试验中显示，酮康唑是利奥西呱代谢和排泄的一种“多途径”CYP和P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白(BCRP)抑制剂(参见【药代动力学】)。酮康唑每次400mg，每日1次的联合给药，可导致利奥西呱的平均曲线下面积(AUC)增大150%(最高达370%)，平均峰浓度(Cmax)升高46%，终末半衰期从7.3小时增加至9.2小时，机体总清除率从6.1L/h下降至2.4L/h。

因此不建议联合使用强效多途径CYP和P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白抑制剂，例如唑类抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑)或HIV蛋白酶抑制剂(例如利托那韦)(参见【注意事项】)。

应谨慎使用强效抑制P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白的药物，例如免疫抑制环孢霉素A(参见【注意事项】和【药代动力学】)。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)1A1和1A9抑制剂可能增加利奥西呱代谢产物M1的暴露水平。M1具有药理学活性，其药理学活性是利奥西呱的1/10至1/3。

根据重组CYP亚型的体外研究，CYP1A1最有效地催化利奥西呱主要代谢产物的形成。酪氨酸激酶类抑制剂为一类强效CYP1A1抑制剂，其中厄洛替尼和吉非替尼表现出的体外抑制效力最高。因此，特别是在吸烟人群中，由CYP1A1抑制而产生的药物-药物相互作用可导致利奥西呱的暴露水平升高。(参见【药代动力学】)。强效CYP1A1抑制剂应谨慎使用(参见【注意事项】)。

利奥西呱在中性pH下比在酸性介质中的溶解度下降。与可升高上消化道pH值的药物联合治疗时，可导致其口服生物利用度下降。

与抗酸剂氢氧化铝/氢氧化镁联合给药，使利奥西呱的平均AUC减少34%，并使平均Cmax减少56%(参见【用法用量】)。应在利奥西呱口服前至少2小时或口服后至少1小时服用抑酸剂。

据报道，波生坦是CYP3A4的一种中效诱导剂，可导致动脉性肺动脉高压患者的利奥西呱稳态血浆浓度下降27%(参见【适应症】和【临床试验】)。

利奥西呱和强效CYP3A4诱导剂，如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或贯叶连翘的联合应用也可导致利奥西呱血浆浓度下降。

吸烟

在吸烟者中，利奥西呱的暴露水平下降50%~60%(参见【药代动力学】)。因此，建议患者戒烟(参见【用法用量】)。

利奥西呱对其他药物的影响

在体外，治疗性血浆浓度下，利奥西呱及其主要代谢产物既不是主要CYP亚型(包括CYP3A4)或转运蛋白(例如P糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白)的抑制剂，也不是其诱导剂。患者不得在利奥西呱治疗期间怀孕(参见【禁忌】)。当健康女性受试者接受利奥西呱(每次2.5mg，每日3次)

治疗，并与含左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的口服避孕药合并给药时，利奥西呱不会对合并使用的口服避孕药血浆水平产生具有临床意义的影响。鉴于本研究的结果，且利奥西呱不是任何相关代谢酶的诱导剂，预计利奥西呱不会与其他激素类避孕药产生药代动力学相互作用。

体外研究显示，利奥西呱及其主要代谢产物是CYP1A1的强效抑制剂。因此，与通过CYP1A1介导的生物转化所清除的药物，如厄洛替尼或格拉司琼，合用时临床相关的药物-药物相互作用无法排除。