评估KN026联合化疗在一线治疗失败的HER2阳性胃癌（包括胃-食管结合部腺癌）受试者中有效性和安全性的Ⅱ/Ⅲ期临床试验

剂型:注射液
规格:325mg/13ml/瓶
用法用量:30mg/kg
用药时程:单次给药，3周为一个给药周期

1. 年龄 ≥ 18 周岁，男女不限；

2. 经组织学或细胞学确认的 HER2 阳性局部晚期复发或转移性的胃癌（包括胃-食管结合部腺癌），根据 NCCN 2020 v3 胃癌指南定义为 IHC 检测结果 3+，或 IHC 检测结果 2+且利用原位杂交 FISH 方法确认 HER2 基因扩增得到阳性检测结果（HER2/CEP17 比值 ≥ 2.0，或者平均 HER2 拷贝数 ≥ 6.0 个信号/细胞；受试者以研究中心当地测结果为入组依据，同时提供至少 11 张切片至申办方指定的中心实验室检测，优选复发部位的切片）；

3. 第一阶段：既往一线标准化疗（包括曲妥珠单抗联合化疗方案，化疗方案为含铂方案或含紫杉类方案）失败或不耐受；

第二阶段：既往仅接受过一线标准化疗（包括曲妥珠单抗联合化疗方案，化疗方案为含铂方案或含紫杉类方案）且失败或不耐受；

4. 第一阶段：根据 RECIST 1.1，在基线至少有 1 个可测量病灶，第二阶段：根据RECIST 1.1，在基线至少有 1 个可评估病灶；该区域既往必须没有接受过放疗，或者有证据表明该病灶在放疗结束后明显进展；

5. 随机前 7 天内 ECOG 评分 0 或 1 分；

6. 受试者预期生存期 ≥ 3 个月；

7. 随机前 7 天内主要器官功能正常，满足以下标准：

血 常 规 检 查 ： 血 红 蛋 白 （ Hb ） ≥ 90 g/L ； 中 性 粒 细 胞 绝 对 值（ANC） ≥ 1.5×109/L；血小板（PLT） ≥ 90×109/L；（最近 14 天未输全血或成分血；最近 7 天未使用过促造血细胞因子）；

生化检查：AST、ALT ≤ 2.5×ULN（正常值上限）（如为肝转移受试者，其AST、ALT ≤ 5×ULN）；总胆红素（TBIL） ≤ 1.5×ULN 且直接胆红素 ≤ 1.0×ULN；白蛋白 ≥ 28 g/L；肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（应用标准的

Cockcroft-Gault 公式）；

凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤ 1.5×ULN、国际标准化比值（INR）/或凝血酶原时间（PT） ≤ 1.5×ULN；（允许接受低稳定剂量的抗凝药，如剂量阿司匹林 100 mg/天）；

8. 左室射血分数（LVEF）≥ 50%或当地正常值下线（LLN)，由超声心动图（ECHO）测定，无 ECHO 时才使用心脏放射性核素扫描（MUGA）测定，基线及后续随访测量方法保持一致；

9. NYHA 心功能分级 0-Ⅰ级；

10. 受试者同意在研究药物使用期间以及最后一次给药后 6 个月内采用有效避孕措施（入组前 7 天内，育龄期女性必须确认血清妊娠试验为阴性）；

11. 受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书；

12. 受试者有能力并愿意遵守研究方案。

1. 未经治疗活动性脑转移受试者；如果受试者脑转移灶经过治疗，且转移灶病情稳定（首次给药前至少 4 周脑部影像学检查显示病灶稳定，且没有新发神经系统症状，或神经系统症状已恢复至基线水平，而且在研究性治疗首次给药前至少 14 天内无需激素治疗）、没有新发或原先脑转移灶增大证据，则允许入组；

2. 距受试者首次用药前 4 周内接受过其他试验用药，以最后一次试验用药的时间为准；

3. 给药前 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准但至少 2 周）内接受过化疗、小分子抑制剂、免疫治疗（如白介素、干扰素或胸腺素）等抗肿瘤治疗；给药前 14 天内接受过有抗肿瘤活性的中草药治疗；

4. 在首次用药前 2 周内接受过放疗或 2 周前接受过放疗，但受试者未从所有急性毒性中恢复，需要激素治疗，或有放射性肺炎；

5. 在研究治疗首次给药前 28 天内接受过重大手术（如经腹、经胸等重大手术；不包括诊断性穿刺或输液装置植入等小手术），或预期在研究期间需要进行大手术治疗；

6.既往使用阿霉素累积剂量超过 320 mg/m2，或等量换算的其他蒽环类药物；

7. 孕妇或哺乳期妇女；或计划在本试验期间或试验结束后 6 个月内怀孕或生育的受试者；

8. 有危及生命过敏史的，或已知对蛋白药物或重组蛋白或 KN026药物中某种辅料（组氨酸、冰醋酸、蔗糖和聚山梨酯 20）过敏的，曾对曲妥珠单抗有严重超敏反应的受试者；

9. 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE 5.0 等级评价 ≤1 级或基线水平，除外秃发和皮肤色素沉着（允许任何级别）（周围神经病变＞ 1 级不能入组）；

10. 难以控制的腹泻（eg. 水样便，用药后无法控制，≥ 2 级，排便次数≥ 5 次/天）；

11. 心血管病史：未控制的高血压受试者（定义为尽管使用抗高血压药物后持续收缩压>150 mmHg 和/或舒张压> 100 mmHg）；任何有症状的充血性心力衰竭病史（NYHA 分级Ⅱ-IV）；使用曲妥珠单抗或其他抗 HER2 治疗过程中，或治疗结束后左室射血分数 LVEF 比治疗前绝对值降低≥ 10%且绝对值＜ 50%或 LVEF 比治疗前绝对值降低≥ 15%；KN026 给药前 6 个月内有心肌梗死病史； KN026 给药前 3 个月内发生过心绞痛以及不稳定型心绞痛的受试者；KN026 给药前 6 个月内有需要β-阻滞剂或地高辛以外的抗心律失常药物治疗的严重心律失常和传导异常（除外房颤和阵发性室上性心动过速）；QTcF > 450 毫秒（男）；QTcF > 470 毫秒（女）；研究者认为有其他显著临床意义的心脏疾病；

12. 经研究者判断控制不佳的系统性疾病，包括糖尿病、肺纤维化、急性肺部疾病等 （放射性肺炎除外）； 

13. 需要系统性抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的严重的慢性或活动性感染（如抗感染药 物在试验用药前已经连续超过 1 周，并且将继续使用），包括结核感染等； 

14. 本研究给药前 2 周内接受系统性皮质激素（> 10 mg/天强的松，或等当量的其他皮 质激素）；允许使用吸入性类固醇或局部外用皮质醇； 

15. 非感染性间质性肺病史，或需要激素治疗的间质性肺炎； 

16. 有免疫缺陷病史，包括 HIV 检测阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病， 或有器官移植史者； 

17. 活 动 性 HBV ［ 本 研 究 HBsAg 阳 性 受 试 者 需 要 检 测 HBV DNA ， 如 果 HBV DNA > 500 IU/mL（或 2500 copies/ml）将排除。对于 HBsAg 阳性者，允许 接受抗病毒治疗后达到 HBV-DNA ≤ 500 IU/ml（或 2500 copies/ml）后入组研究］ 或 HCV 感染［聚合酶链反应（PCR）HCV 核糖核酸（RNA）呈阴性的患者可参 与本项研究］或 HIV 阳性或梅毒抗体阳性（且经确诊者）； 

18. 首次给药前 5 年内合并其他恶性肿瘤，除外已治愈的皮肤鳞癌、基底细胞癌、非 肌层浸润性膀胱癌、局限性低危前列腺癌［定义为阶段 ≤ T2a、格里森评分 ≤ 6 分和前列腺癌诊断时 PSA ≤ 10ng/mL（如测量）的受试者接受过根治性治疗且无 前列腺特异性抗原（PSA）生化复发者可参与本研究］、原位宫颈/乳腺癌； 

19. 入组前 2 周内需要引流或利尿剂治疗的体腔积液（胸水、腹水、心包积液等）；因 其他原因使用利尿剂是允许的； 

20. 即使外周或者中心静脉营养支持，在首次用药前 1 个月内非故意体重下降≥ 5%；

21. 不能耐受或拒绝方案要求的化疗； 

22. 研究者认为受试者由于存在任何临床或实验室检查异常或系统性疾病史或其它原 因，而不适合参加本临床研究。