中西医临床专业 肿瘤免疫治疗及分子靶向治疗
摘要：近期，国家药监局批准首款治疗多种癌症的广谱抗癌药—拉罗替尼在国内上市，本文就《药品管理法》有关新药上市流程及药物的加速审批的内容展开了分析，并与同样实施上市许可持有人(MAH)制度的美国药监局，以及欧盟的新药上市审批程序进行比较，今年5月，国家药监局再次向社会公开征求修订意见，这彰显了我国对药品监督管理的重视。
2022年4月13日，国家药监局批准首款治疗多种癌症的广谱抗癌药—拉罗替尼在国内上市，可用于治疗患有NTRK基因融合的局晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者[1]，这意味着在医院和药店就能够买到这款药物，搞定了患者的“药”紧事，那么拉罗替尼在上市前，又经历了哪些流程呢?
拉罗替尼等化学类新药在国内上市，一般需经历五个阶段[2]：
1.药物研发
2.临床前研究
3.新药临床研究审批
4.临床研究
5.注册上市
只有经过以上阶段，才能合法的走入中国市场。
2019年新版《药品管理法》打破了我国上市许可与生产许可长期“捆绑”的模式，正式施行美国、欧盟和日本等发达国家在药品领域普遍采取的制度—上市许可持有人(MAH)制度[3]。在该制度下，上市许可持有人和生产许可持有人可以是同一主体，也可以是两个相互独立的主体。
上市许可持有人就是新药申请人，一般负责药物的研发和试验，可以是药物研发机构、科研人员和药品生产企业等，需提交相关文件才可开展研究：
资质证明性文件—营业执照、研发人员相关的专业资格证书等
药品质量安全责任承担能力相关文件—药品质量安全和药物临床试验风险责任承诺书等
新药申请人明确研发方向后，通过合成新的化合物，或改造、优化现有化合物的结构，得到具有活性的理想化合物，即为新药。
临床前研究，包括药学试验和动物试验，又称非临床试验，需符合国家规定，并具备场地、设备及专业仪器，以及相应的管理制度，研究项目相关的研发人员要确保数据、资料和样品的真实性，明确药物的作用机制，国务院药品监督管理部门对质量、药效、是否对人体安全有效进行初步评估。
新药临床研究审批，又称为研究性新药申请(IND申报)，按照国务院药品监督管理部门的规定，如实的上报新药的研制方法、质量指标，非临床研究中的药理及毒理试验等数据、资料，以及新药样品，以获得国务院药品监督管理部门批准，而开展生物等效性试验，需在该部门提前备案。
临床研究即临床试验，试验方案需经伦理委员会审查同意，并取得受试者或者其监护人自愿签署的知情同意书，才可进行I、II、III期临床试验。试验过程中，如果发生严重安全性问题等，申请人暂停、调整或结束试验均需向国务院药品监督管理部门上报，必要时该部门会采取强制措施。
申请人提交之前所有研究的数据和拟定说明书，国务院药品监督部门组织药学、医学和其他技术人员对新药进行质量、疗效和安全性以及申请人的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力进行审查，符合所有条件后，颁布药品注册证书，申请人提出上市申请，正式转化为上市许可持有人。
去年7月20日，河南真实生物研发的阿兹夫定被批准联合其他逆转录酶抑制剂治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者，今年7月，国家药监局附条件批准该药增加治疗新冠病毒肺炎的注册申请[4]，这一举措，使阿兹夫定成为首款我国自主研发的口服小分子治疗新冠病毒肺炎的药物。而附条件批准程序是我国《药品管理法》给特殊药物开辟的加速药品上市的绿色通道，类似美国药监局的“加速审批”程序[5]，目前，我国一共有四条：
正在开展临床试验，用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的新药，临床观察其可使受试者获益，经上述审查、知情同意后，可在开展临床试验的机构内，用于治疗其他病情相似的患者。
治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生上急需的药物，且在临床试验已有数据表明具有疗效，并能预测其临床价值。
临床上急需的短缺药品，以及防治重大传染病和罕见病等疾病的新药。
发生突发公共卫生事件的威胁时，以及突发公共卫生事件发生后研制的新药。
美国药监局(FDA)早在2018年11月，就已批准拉罗替尼上市，美国药监局也采用MAH制度，和中国不同的是，FDA的新药上市[6]分为两个阶段。
在进行临床试验申请前，申请人需进行临床前试验包括实验室试验和动物试验，需将研发新药的出发点(目的)，实验室和动物试验结果上报给美国药监局，经美国药监局的药物评价和研究中心 (CDER) 和当地机构审查委员会 (IRB) 审查新药临床试验申请后，申请人才可开始进行临床试验[7]，CDER的审查团队由医生、统计学家、化学家、药理学家和其他科学家组成，IRB是由医院和研究机构的科学家和非科学家组成的小组，负责监督临床研究。临床试验方案须包含以下内容：
1.描述可参与临床试验受试者的类型
2.研究过程和步骤
3.研究药物和剂量
4.研究持续时间
5.研究的目标及其他细节
IRB存在的目的是确保研究是可耐受的，在受试者同意并充分了解药物试验的风险后，研究人员必须采取适当措施，保护患者免受伤害。
一般情况下，上市申请要求申请人提交两项设计完整的临床试验数据，以确保首个试验结果不是偶然或偏倚。但在某些特殊情况下，尤其是治疗罕见病，多项临床试验不可行时，只提交一项可信度高的是临床试验数据即可，所有临床试验，都要证实药物可使目标人群获益，且获益应超过任何风险。每项临床试验一般需进行I、II、III期。
通常在健康志愿者(20-80人)中开展，以确定申请药物最常见的副作用(即安全性，包括不可接受的毒性)和作用机制。
该阶段旨在获得申请药物对患有某种疾病或病症的受试者(人数≤300)具有疗效的初步数据，并继续评估安全性，研究短期可能会出现的副作用。试验如有对照组，一般是将接受药物的患者与接受不同治疗的同类患者进行比较，使用的药物通常是安慰剂(无治疗作用的药物)或其他药物。
在此阶段结束后，FDA会和申请人进行首次会面，以讨论如何开展大规模研究。
在III期临床试验中，将收集更多关于安全性和疗效的数据，在不同受试人群(人数≤3000)、不同剂量、联合其他药物开展更深入的研究。
在所有阶段达到试验的主要终点(任意阶段未达到重点则无法进行下一阶段)且将试验结果数据化，申请人提交新药上市申请前，FDA将和申请人及担保人进行第二次会面，经FDA审批同意后，新药就可正式且合法的走入美国药品市场了。
1992年，美国药监局首次采取加速新药上市措施，极力鼓励特定新药的研发，尤其是疾病首款可治疗药物，或比现有药物获益明显更多的药物，这些药物有三种途径促使尽早上市：
进入快速通道的药物，也就是常说的“加速审批”，旨在根据某些极具前景的人体试验数据或动物试验，促使治疗严重疾病，或临床上亟需的药物的研发和审查，申请人提交该申请后，能够更快、更早地将重要的新药送到患者手中。2017年，纳武单抗单药用于治疗索拉非尼经治的肝癌患者的批准，就是通过该通道加速审批的。
2019年，FDA授予帕博利珠单抗与仑伐替尼的“可乐组合”突破性疗法认定，该方案可适用于一线治疗晚期不可切除的肝癌患者，而具有“突破性疗法”称号的药物，是指在初步临床数据中，相较于现有疗法，该药物的疗效更佳突出，申请突破性疗法认定后，该类新药能够快速审批。
优先审查的目的是将注意力和资源集中到能显着改善严重疾病的治疗、诊断或预防的药物上，走标准审查程序需要10个月，优先审查可将时间缩短至6个月。
欧盟不同于中国和美国，它是多个国家构成的政治经济共同体，一国研发的新药获批，联盟中的所有国家都可以上市，欧盟的新药上市可通过三种程序[8]，具体请参见下图：
药物关系着广大患者的生命健康，我国药物的研发，相较于美国和欧盟，创新力上稍有欠缺，在精进药物研发技术同时，新药上市批准流程也需要不断地完善，此外，新药上市后再评价，也是药品监管的重点。
2022年5月9日，国家药监局在《中华人民共和国药品管理法实施条例(修订草案征求意见稿)》[9]中，再次向社会公开征求修订意见，以求进一步加强药品监督管理，保障人民用药安全，促进药品行业高质量发展，更好的贯彻和实施新制修订的《中华人民共和国药品管理法》，只有在每个步骤上严格把控，才能使用药更安全，更好让药物发挥疗效，造福患者。
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